Eksplosionen i antallet af svært overvægtige mennesker udgør en voksende global sundhedskrise. Forskere håber, at de ved at kombinere de lovende GLP-1-baserede lægemidler med nye stoffer kan skabe mere effektfuld medicin med langvarig effekt. En ny metode tillader en mere effektiv påvirkning af hjernens appetitcentre og har i dyreforsøg resulteret i markant vægttab uden store bivirkninger. Forskningen kan revolutionere behandlinger for overvægt, men også muliggøre nye terapier for neurodegenerative sygdomme.
Overvægt er en kraftigt stigende global sundhedsudfordring, der påvirker milliarder af mennesker verden over. WHO forudsiger, at antallet af overvægtige vil stige markant i de kommende årtier, hvilket vil føre til en stigning i kardiometaboliske sygdomme og dødsfald. Selvom de nuværende lægemidler mod overvægt er lovende, er der brug for endnu mere effektive midler med langvarende effekt. Forskere arbejder derfor intenst på at forbedre dem, bl.a. ved at kombinere forskellige medicinske strategier, der målretter specifikke receptorer i hjernen.
"Ved at koble det kendte vægttabshormon GLP-1 med et nyt stof kan vi opnå markant højere vægttab. Man kan sige, at vi bruger GLP-1 som en særdeles effektiv trojansk hest, da den både selv har en effekt og samtidig bringer et andet effektfuldt stof præcist til det helt rigtige sted i hjernen, hvilket optimerer effekt og minimerer bivirkninger. I nogle tilfælde taber musene sig dobbelt så meget som de mus, der kun får GLP-1-medicin," forklarer en af hovedforfatterne bag studiet, lektor Christoffer Clemmensen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet.
Kemisk klister
Den nye strategi har foreløbig vist lovende resultater i dyreforsøg, hvor forskerne har set markant vægttab uden en forstærkning af de bivirkninger, man ser fra eksempelvis Wegovy. De arbejder nu på at bringe disse resultater videre til kliniske studier og håber, at denne metode kan revolutionere behandlingen af overvægt og neurodegenerative sygdomme. Ideen til behandling blev grundlagt for mange år siden.
"I 2013 rejste jeg til Tyskland for at arbejde som postdoc hos professor Matthias Tschöp i München. Han samarbejdede med en amerikansk kemiker, Richard DiMarchi, og de var pionerer indenfor denne nye generation af multi-agonist stoffer i metabolismefeltet. Deres samarbejde lagde fundamentet for de succesfulde vægttabs- og diabetesmidler, der kommer på markedet i disse år, som fx tirzepatide fra Eli Lilly," fortæller Christoffer Clemmensen.
Til at skabe konjugerede lægemidler kombinerer eller sammenkobler man rent kemisk flere aktive stoffer i ét molekyle (typisk et såkaldt ”small molecule” med et ”peptid”). Det muliggør præcis levering af lægemidler til specifikke mål i kroppen, hvilket forbedrer effektiviteten og reducerer bivirkninger, idet man forhindrer det ene stof i at udøve sin uspecifikke effekt.
"I den oprindelige idé koblede de hormoner rettet mod receptorer for steroidhormoner til GLP-1-hormonet. Det tillader levering af uspecifikke hormoner som fx østrogen præcist til de afgrænsede områder i hjernen, hvor der også findes GLP-1-receptorer, hvilket minimerer bivirkninger, da stofferne så specifikt virker der i stedet for i hele hjernen eller andre steder i kroppen, hvor østrogen har bivirkninger.”
Hjernen omstrukturerer sig selv
Da Clemmensen i 2017 startede sin egen forskergruppe ved metabolismecenteret på Københavns Universitet, valgte han at videreudvikle den strategi, så de nye stoffer blev rettet specifikt mod ionkanaler i hjernen. En central del af Clemmensens forskning handler om neuroplasticitet – hjernens evne til at ændre og tilpasse sig gennem livet.
”Hjernen kan omstrukturere sig selv ved at danne nye neurale forbindelser. Den egenskab tillader hjernen at tilpasse sig nye erfaringer og lære nye færdigheder og informationer. Det er vores håb, at vi ved at modulere neuroplasticitet i appetitreguleringscentret i hjernen kan potentielt forbedre effekten og varigheden af eksisterende medicin mod overvægt.”
Forskerteamet opdagede, at målretning mod den såkaldte NMDA-receptor farmakologisk kan styrke hjernens forbindelsestråde – synapserne - hvilket potentielt kan forbedre neuroplasticitet og dermed have positive effekter på vægtregulering.
"Vores idé var at modulere neuroplasticitet i appetitreguleringscentret for at forstærke eksisterende mediciners effekt. I 2019 begyndte vi at fokusere på NMDA-receptorerne, som både er centrale for neuroplasticitet men også potentielle mål for depression og Alzheimers. Vores ambition er at skabe lægemidler med vedvarende effekt, selv efter behandlingens ophør, hvilket gør det lettere at fastholde vægttab."
Fremmer hypertermi og hyperaktivitet
Forskningen har vist, at NMDA-receptorer spiller en vigtig rolle i hjernens funktioner, herunder appetitregulering og stofskifte. Dog har stoffer, der hæmmer NMDA-receptorer, ofte alvorlige bivirkninger, fordi receptorerne findes overalt i hjernen. Derfor rammer stofferne uspecifikt.
"Vi ønskede at udnytte potentialet i NMDA-receptorer og samtidig minimere bivirkninger ved at kombinere dem med GLP-1. NMDA-receptorer findes bredt i hjernen, men GLP-1-receptorer er mere begrænsede, hvilket muliggør målrettet levering uden udbredte bivirkninger, og i stedet får vi en præcis levering af stofferne, hvilket reducerer risikoen for bivirkninger," forklarer Clemmensen.
GLP-1 påvirker hjernen ved at binde sig til GLP-1-receptorer, primært i områder som hypothalamus og hjernestammen, der regulerer appetit og energibalance. Dette fører til øget mæthedsfølelse, reduceret fødeindtagelse og vægttab. Molekylet, som forskerne koblede GLP-1 til, hedder MK-801.
”MK-801 har været testet eksperimentelt alene med moderat vægttab til følge, men fordi der er receptorer i hele hjernen, har det alvorlige bivirkninger. Kronisk behandling med MK-801 fremmer hypertermi og hyperaktivitet, og vores studier viste, at selv doser uden vægttab fremkalder markant hypertermi, så stoffet er uegnet som monoterapi mod overvægt.”
Næste skridt: Test på mennesker
Hypertermi er en medicinsk tilstand, hvor kroppen producerer eller optager mere varme, end den kan afgive, hvorfor kroppens temperatur er unormalt høj. Det kan føre til hedeture, svimmelhed, kramper og i alvorlige tilfælde livstruende hedeslag.
”Ved koblingen til GLP-1 virker MK-801 kun i de GLP-1-receptorudtrykkende områder i hjernen, og på den måde undgår man de alvorlige bivirkninger. Kombinationen resulterede i stedet i mere markante vægttab og forbedrede metaboliske parametre. Resultaterne tyder derfor på, at man kan skabe en lige så sikker og mere effektiv behandling af overvægt.”
Forsøgene med den nye type vægttabsmedicin er i præklinisk fase, hvilket indebærer eksperimenter i celler og dyremodeller. Det næste skridt er kliniske forsøg, hvor medicinen testes på mennesker.
"Jeg betragter den medicin, vi har i dag, som første generation af effektive lægemidler mod overvægt. Forskerne arbejder intensivt på at udvikle næste generation af vægttabsmedicin, der potentielt kan betyde, at fremtidige patienter kan tage mindre medicin, men opnå samme vægttab.
Hjernen utæt i områder
Denne nye type medicin kan også være et alternativ for personer, der ikke får tilstrækkelig effekt af den eksisterende vægttabsmedicin. For at sætte fokus på udvikling af nye innovative farmaceutiske løsninger til behandling af stofskiftesygdomme har Christoffer Clemmensen og hans kolleger Anders Klein og Jonas Petersen grundlagt Ousia Pharma, som er tilknyttet et af BioInnovation Institute’s start-up programmer.
”Sammenlignet med etablerede vægttabsmedicin sigter vi i første omgang mod at forbedre effekten med 5%. De nuværende midler giver vægttab på omkring 15-20 % (og de, der er på vej, ser ud til at opnå ~25%), så hvis vi kan opnå yderligere plus 5 %, vil det være en betydningsfuld bedrift. Vægttabsmodeller i forsøgsdyr ser lovende ud, men det er vigtigt at forstå, hvordan disse resultater oversættes til mennesker og sikre effektivitet og sikkerhed.
De mangler dog finansiering til kliniske studier og håber at kunne starte menneskeforsøg inden for et år. Det nye koncept med at kombinere små molekyler som MK-801 med peptidhormoner som GLP-1 som trojanske heste er særligt spændende. Ved at bruge GLP-1 kan forskerne 'smugle' stoffer ind i specifikke neuroner, der er vigtige for appetitregulering. Uden GLP-1 ville molekylerne påvirke hele hjernen og dermed være meget uspecifikke.
”Blod-hjerne-barrieren beskytter hjernen, men er "utæt" i områder. Det tillader regioner som hypothalamus at sanse, hvad der sker i blodcirkulationen, hvilket er vigtigt for hormonregulering. GLP-1-receptorerne i disse regioner muliggør specifik levering af stoffer.”
Små molekyler når dybt ind
Forskere arbejder derfor nu med at koble specifikke hormoner og peptider for at målrette behandlinger mere præcist og reducere bivirkninger. Dette princip anvendes på forskellige systemer i kroppen for at forbedre effekten og sikkerheden af nye lægemidler.
"Vi har fokuseret på overvægt i dette studie, men metoden kan potentielt bruges til at levere lægemidler til specifikke områder i hjernen for andre sygdomme, såsom neurodegenerative lidelser eller psykiatriske sygdomme.”
Mange hjernesygdomme er nemlig vanskelige at behandle, fordi lægemidler skal krydse blod-hjerne-barrieren. Større molekyler som peptider og proteiner har typisk svært ved at få adgang til hjernen, mens mange mindre molekyler frit kan trænge ind i hele hjernen.
”Vi kan udnytte peptider – som GLP-1 – til at begrænse adgang til specifikt at levere et af de ellers uspecifikke stoffer. De har typisk store bivirkninger, som tidligere eksempler på medicin til neurobiologiske lidelser har vist. Ved at målrette specifikke områder i hjernen undgås de bivirkninger.”
Forskerne er særlig inspirerede af, at flere farmaceutiske selskaber i øjeblikket tester vægttabsmedicin mod hjernesygdomme som Alzheimers og Parkinsons.
"At få GLP-1 med små molekyler dybt ind i hjernen kunne revolutionere Alzheimers-behandling. GLP-1-receptorer findes i hippocampus og frontallapperne, men farmakologisk GLP-1 når sjældent disse områder. Jeg håber, at vores arbejde åbner op for en ny klasse af lægemidler til neurodegenerative og psykiatriske lidelser," slutter Clemmensen.
