Gennem 60 år har stoffet metformin været lægers førstevalg til behandling, når en patient får diagnosen type 2-diabetes. Man har dog aldrig rigtig forstået, hvorfor medicinen virker. Nu har et internationalt forskerhold med dansk deltagelse fundet metformins mekanisme. Det banebrydende fund kan ikke blot hjælpe verdens 400 mio. diabetikere, men potentielt også mennesker med andre lidelser.
Når man sluger en pille, er stoffet indeni gennemtestet, så det virker efter hensigten og ikke har alvorlige bivirkninger. Derimod er det langtfra sikkert, at man ved, hvorfor medicinen virker. Og det kan være et problem, hvis man tager flere forskellige typer medicin, da det er sværere at forudsige effekterne. Derfor er det gode nyheder, at et nyt studie endelig afdækker diabetesmedicinen metformins virkning.
”Metformin opfører sig anderledes end mange andre lægemidler, bl.a. fordi det kun optages i få af kroppens organer og ikke omsættes i kroppen. Man udskiller det simpelthen uomdannet ud gennem urinen, når det har virket. Det har derfor været vanskeligt at spore, præcis hvor og hvordan det virker. Vores nye forskning viser, at metformin virker ved at ramme et energifølsomt protein i leveren, og den interaktion nedsætter leverens produktion af sukker,” forklarer Niels Jessen, der er medforfatter på studiet og professor i klinisk farmakologi på Aarhus Universitet samt forskningschef ved Steno Diabetes Center Aarhus.
Markant effekt
Tidligere forskning har vist, at metformin virker ved, at stoffet hæmmer frigørelsen af glukose fra leveren og dermed symptomerne på type 2-diabetes. Men fordi metformin passerer uændret gennem kroppen, har det hidtil været vanskeligt at vise, præcis hvordan det sker. Blandt mange teorier var den, at metformin påvirker leverens energibalance og derved nedsætter hastigheden på den såkaldte glukogenese – en proces, der frigør glukose.
”For at teste den teori prøvede vi at se, hvad der skete, hvis vi fjernede en af de centrale brikker i leverens energiomsætning – et enzym kaldet FBP1. Derfor ændrede vi lidt på enzymet, så det blev ufølsomt over for det energiholdige molekyle AMP, der normalt hæmmer FBP1, så der frigøres mindre glukose.”
På den måde kunne forskerne altså undersøge, om FBP1 og AMP faktisk var essentielle for metformin. Hvis teorien holdt, ville metformin godt nok fortsat ændre på energibalancen, så der blev produceret mere AMP, men i og med at det muterede FBP1-enzym nu var ufølsomt overfor AMP, ville metforminen – hvis teorien holdt – ikke længere kunne sænke frigørelsen af glukose.
”Efter at have vist effekten i laboratoriet var det utrolig spændende at se, hvad der skete, når vi forsøgte at behandle mus med det ændrede enzym med metformin. Og effekten var markant: Den antihyperglykæmiske virkning af metformin blev reduceret markant.”
Angstprovokerende ikke at kende effekten
Forskernes konklusion på forsøgene er, at metformin virker ved at skabe mild energistress i leveren, hvilket øger mængden af molekylet AMP, der dannes ved energiforbrug og som til gengæld hæmmer enzymet FBP1 og dermed udskillelsen af glukose. Selv om forskerne slet ikke vil udelukke andre effekter af metformin, så er det nye studie en milepæl i forståelsen af diabetesbehandlingen.
”Selvom vi stadig mangler at forstå, præcis hvordan metformin skaber energistress, så er fundet af den konkrete påvirkning af et af leverens proteiner banebrydende, og det kommer til at betyde meget for den fremtidige behandling og brug.”
Den nye viden er nemlig med til at løse en af de konkrete udfordringer ved moderne behandling, hvor patienter ofte bliver behandlet med flere forskellige typer af medicin på én gang, og hvis man ikke forstår, hvordan den enkelte medicin virker, er det også utrolig svært at forudse, hvordan de virker sammen.
”Det er angstprovokerende som læge ikke at kende de her effekter. Dem kan vi nu bedre forudse, så det vil klart kunne føre til en bedre behandling, da vi nu kan sørge for at dosere og kombinere forskellige typer af medicin på den rigtige måde.”
Samtidig vil den nye viden kunne hjælpe til udvikling af præcisionsmedicinering og personlig medicin, hvor medicinen tilrettes i forhold til den enkelte patients genetiske profil. Afhængig af hvilken genetisk version patienten har af FBP1, vil lægen kunne forudse, om metformin virker, og i hvilket omfang det skal doseres.
”Det her er et tydeligt eksempel på, hvor vigtigt det er at støtte grundforskning. Metformin er en 60 år gammel medicin, og patentet er for længst udløbet, så ingen firmaer har råd til at forske i virkningen af medicinen. Derfor er den type forskning kun mulig, hvis der findes frie forskningsmidler til offentlig forskning. En forskning, der nu fører til, at vi kan udvikle en mere målrettet og effektiv medicin med færre bivirkninger.”
Artiklen “Metformin reduces liver glucose production by inhibition of fructose-1-6-bisphosphatase” er udgivet i Nature Medicine. Niels Jessen er professor ved Biomedicinsk Institut, Aarhus Universitet og forskningschef ved Steno Diabetes Center Aarhus, der er finansieret blandt andet via en donation fra Novo Nordisk Fonden.
