Forskere har udviklet en metode til at koble viden om genetiske variationer mellem mennesker til de cellulære signalveje, der øger risikoen for udvikling af koronararteriesygdom. Det giver os en meget bedre forståelse af, hvordan genetisk variation har indflydelse på risikoen for udvikling af koronararteriesygdom, ligesom det giver os nye medicinske mål, fortæller forsker.
Forskningsarbejde har inden for de seneste 15 år vist, at mange forskellige genetiske varianter øger risikoen for udvikling af hjertekarsygdom.
Selvom de genetiske varianter har været kendte, har forskere dog endnu ikke kunnet koble dem til cellulære signalveje og dermed funktion i cellerne.
Der har med andre ord manglet broen mellem identifikation af genetiske varianter og reel sygdomsforståelse.
Den bro har forskere nu bygget i et nyt studie, hvor de viser, hvilke cellulære signalveje mange af de genetiske varianter har indflydelse på.
Identifikationen af de cellulære signalveje giver forskere en helt ny forståelse af de mekanismer, som øger risikoen for koronararteriesygdom hos nogle personer, men ikke hos andre.
Det giver dem også helt nyt mål for at udvikle medicin.
”Der eksisterer allerede små molekyler, der kan ramme den mest relevante signalvej, og det skal nu undersøges, om disse små molekyler også kan udvikles yderligere til at være i stand til at reducere risikoen for udvikling af koronararteriesygdom,” forklarer en af forskerne bag studiet, adjunkt Jesse Engreitz fra Department of Genetics ved Stanford University, Palo Alto, CA, USA og Novo Nordisk Foundation Center for Genomics Mechanisms of Disease ved Broad Institute, Cambridge, MA, USA.
Forskningen, der er lavet i samarbejde med Professor Rajat Gupta fra Brigham Women’s Hospital og Harvard Medical School, er offentliggjort i Nature.
300 genetiske varianter har betydning for koronararteriesygdom
I studiet zoomede forskerne ind på den tilstand, som kaldes for koronararteriesygdom, der er den sygdom, som flest danskere dør af.
Standardbehandlingen til personer med risiko for udvikling af koronararteriesygdom er statiner, men det er også velkendt, at for mange personer er statiner ikke nok til at forhindre hverken koronararteriesygdom eller anden hjertekarsygdom.
I det nye studie undersøgte forskerne derfor den rolle, som 300 genetiske varianter associeret til øget risiko udvikling af koronararteriesygdom har i de celler (endotelceller), der omkranser blodkarrene.
De 300 genetiske varianter er kendt fra GWAS-studier (genome-wide association studies), hvor forskere i store datasæt med mange hundredetusinde mennesker identificerer genetisk variation mellem mennesker med betydning for risikoen for udvikling af givne sygdomme.
”Selvom vi kender til de genetiske varianter, der øger risikoen for udvikling af koronararteriesygdom, ved vi ikke, hvilke gener de påvirker, og dermed hvilke signalveje de spiller ind i. Formålet med studiet her var at etablere denne sammenhæng,” forklarer Jesse Engreitz.
Han fortæller, at tidligere studier har identificeret betydningen af enkelte af de genetiske varianter, men at det har taget mange år at etablere denne betydning.
”Vi har et stort behov for at kunne accelerere denne proces, så vi kan identificere betydning af alle genetiske varianter samtidig. Det gælder ikke bare for koronararteriesygdom, men også for mange andre sygdomme,” siger Jesse Engreitz.
Udnyttet nyt genetisk værktøj
I studiet har forskerne udviklet et helt nyt værktøj (V2G2P – variant-to-gene-to-programme), der bruger en kombination af CRISPR og beregningsmodellering til at undersøge, hvordan ændring af alle mulige kandidatsygdomsgener påvirker ekspressionen af alle andre gener i endotelceller.
Derved kunne forskerne se, hvilke gener og dermed hvilke signalveje de genetiske varianter har betydning for.
I alt sekventerede forskerne 215.000 endotelceller for at finde ud af, hvordan 2.300 forstyrrelser i DNA’et påvirkede udtrykket af 20.000 gener i hver celle.
Efterfølgende udnyttede forskerne kunstig intelligens-algoritmer til at hitte hoved og hale i alt datamaterialet og derved pege på de gener og signalveje, som blev mest påvirket af de genetiske varianter og dermed havde den stærkeste kobling til koronararteriesygdom.
Mange gener har betydning for samme signalvej
Resultatet af analysen viser, at 43 af de undersøgte genetiske varianter alle havde betydning for funktionen af én enkelte signalvej.
Det drejede sig om signalvejen cerebral cavernous malformations (CCM).
CCM er ligeledes en meget sjælden sygdom i hjernen.
”Det har tidligere været vist, at personer, der mister funktionen af denne signalvej, udvikler malformationer, der leder til CCM. Men det er overraskelse, at helt almindelige genetiske varianter, der har betydning for risikoen for udvikling af koronararteriesygdom, også har indflydelse på funktionen af denne signalvej,” siger Jesse Engreitz.
Gen mærker, hvor godt blodet flyder
Ydermere identificerede forskerne, at nogle af de gener, der er involveret i CCM-signalvejen, er kendt for at spille særlige roller i det vaskulære helbred.
Det drejer sig blandt andet om genet NOS3, som stiger, når endotelcellerne sanser blodgennemstrømningen i arterierne.
”Åreforkalkning kan ske i områder, hvor blodet flyder uregelmæssigt eller turbulent. I studiet identificerer vi genetiske varianter koblet til gener, som gør endotelcellerne i stand til at sanse den måde, som blodet flyder på. Det kobler de genetiske varianter til gener, til funktion til risiko for sygdom,” forklarer Jesse Engreitz.
Kan lede til nye former for behandling
Jesse Engreitz fortæller, at forskerne med studiet nu har en meget bedre forståelse af, hvordan genetiske varianter leder til sygdom.
Med den nye viden går jagten ind på at forstå samspillet bedre og også udvikle nye behandlinger til at gøre noget ved det.
I den sammenhæng har forskerne på tegnebrættet, at de vil undersøge potentialet i nogle prækliniske små molekyler, der allerede er udviklet til at kunne påvirke netop den omtalte signalvej.
Disse molekyler er faktisk udviklet til behandling af nogle former for kræft, men kan måske få en rolle ved behandling af forhøjet risiko for koronararteriesygdom.
”Måske kan vi med vores nye viden identificere personer med forhøjet risiko for udvikling af koronararteriesygdom, men uden gavn af statiner. Disse personer har behov for en ny form for behandling, og vi har måske peget på en relevant signalvej for fremtidig medicinudvikling,” siger Jesse Engreitz.
Han uddyber, at den videre forskning også kommer til at dreje sig om at finde ud af, hvilken rolle de genetiske varianter spiller i signalveje i andre relevante celler end endotelcellerne.
”V2G2P kan også benyttes til at identificere, hvilke signalveje genetiske varianter spiller ind i inden for andre typer af sygdom og celler. Det kan blandt andet dreje sig om betydningen af genetiske varianter for funktionen af signalveje i fedtceller eller leverceller hos personer med øget genetisk risiko for udvikling af type 2-diabetes,” forklarer Jesse Engreitz.
