EN / DA
Krop og sind

Forskere finder en nøgle til at forstå, hvordan celler husker, hvilken type de er

Når celler deler sig, laver de ikke bare en kopi af genomet. De molekyler, der er bundet til genomet, definerer cellens funktion og skal også kopieres. Ellers kan sygdomme som kræft udvikle sig. Denne ekstremt komplekse mekanisme har næsten været umulig at finde ud af, men forskere har nu fundet en nøgle til at forstå processen. Én fejl i ét protein ødelægger helt kopieringsprocessen. Denne opdagelse kan blive afgørende for forståelsen af, hvad der afgør cellers skæbne.

Den menneskelige krop omfatter mere end 200 kendte typer celler, hver med sin egen funktion. Cellerne indeholder nøjagtigt samme genetiske kode, men adskiller sig ved deres epigenetiske signatur. For eksempel kan methylgrupper binde til DNA og derved slukke for udtrykket af gener. Tilsvarende pakker proteiner kaldet histoner vores meterlange kromosomer og sikrer, at gener er korrekt reguleret. Når cellerne deles, skal disse oplysninger også videreføres til de nye datterceller.

"Den epigenetiske signatur kan ses som en celles hukommelse. Indtil nu har vi i detaljer kendt, hvordan genomet kopieres, men det har været ukendt, hvordan epigenomet kopieres. Vores seneste undersøgelse viser, hvordan byggestenene i den cellulære hukommelse, de såkaldte histoner, overføres, når en celle deler sig. Vi har vist, at MCM2-proteinet er nøglen til overførsel af disse byggesten og dermed den epigenetiske cellehukommelse. Dette gennembrud vil bidrage til endelig helt at forstå cellehukommelse, en grundlæggende biologisk proces, der er vigtig for at udvikle en sund organisme, og som modvirker sygdomme som kræft," forklarer Anja Groth, professor, Biotech Research & Innovation Center, Københavns Universitet.

Lille ændring med store effekter

En banebrydende ny teknik har gjort det muligt for forskerne at identificere proteinet, der sikrer, at histonerne bliver kopieret, når celler deler sig. Den nye teknik, SCAR (sister chromatids after replication) sekventering, gør det muligt for forskere at spore proteiner bundet til de to nye DNA-strenge, der laves, når DNA kopieres. Ved hjælp af teknologien kunne forskerne fastslå en nøglerolle for proteinet MCM2 i kopieringen af histonerne og de oplysninger, de bærer til begge DNA-datterstrenge.

"Det her er det første direkte bevis for, at et specifikt protein er direkte forbundet med at overføre histonbaseret information og dermed replikere cellens epigenetiske profil, hvilket udgør cellens hukommelse om, hvilken type den er."

Eksperimenterne viste, at MCM2 er ansvarlig for korrekt fordeling af histoner under DNA-replikation, hvilket sikrer, at de overføres til de nye celler. Histoner og genomet skaber en struktur kaldet chromatin, og denne struktur hjælper celler med at opretholde de korrekte funktioner.

"MCM2 er direkte forbundet med replikationen af histonbaseret information. Når vi muterede MCM2, så det ikke længere kunne binde histoner, blev histonerne ikke længere fordelt til begge DNA-strenge. Det giver os et unikt system til at undersøge, hvad der sker med cellehukommelse og organisationsmæssig udvikling, når nedarvningen af information gennem histonerne bliver forstyrret."

Åbner for mange nye muligheder

Fordi mange celler i kroppen deles gennem hele livet, er det afgørende at forstå, hvordan de husker, hvad de er, og om de skal blive til hud-, lever- eller tarmceller. Dette er vigtigt for at udvikle og opretholde en sund organisme og for at undgå sygdomme som kræft. Mekanismerne, der styrer epigenetisk cellulær hukommelse, har dog været uklare, og de fortsætter med at forvirre forskere.

"Et tilbagevendende spørgsmål har været, i hvilket omfang de kemisk modificerede histoner tilfældigt overføres under DNA-replikation. Vores undersøgelse viser, at denne proces er tæt kontrolleret og ikke tilfældig. Med vores nye viden kan vi begynde at undersøge, præcis hvordan denne informationsarv påvirker celler og udviklingen af hele organismer."

Den nye evne til at blokere den korrekte kopiering af histoner gør det nu muligt for forskere at bestemme, hvor vigtig histonernes arv faktisk er for at udvikle en komplet organisme fra en enkelt celle; det vil sige, om det at forstyrre funktionen af MCM2 rent faktisk påvirker evnen til at skabe andre typer af celler.

"Forskere diskuterer ofte, hvor vigtig informationen, som histoner indeholder, i virkeligheden er for en celles identitet og skæbne. Den her opdagelse gør det muligt for os at lave nye eksperimenter, der endelig kan svare på det spørgsmål. Så dette er en utrolig vigtig nøgle til at løse mange af de gåder, man længe har søgt at løse."

Den nye forståelse af en nøglemekanisme i histon-arven giver nye muligheder inden for stamcelleforskning og regenerativ medicin, hvor målet er at kunne tage hudceller fra mennesker og omprogrammere dem. Det kan også hjælpe med at forstå, hvordan forstyrrelse i cellers kopiering bidrager til kræft.

"Når kræft udvikler sig, ændrer cellerne deres identitet og opnår uønskede egenskaber. Det faktum, at cellerne husker, hvilken type de er, og dermed hvad deres funktion er, hjælper med at forhindre dem i at udvikle de uønskede egenskaber, som fx at dele sig uhæmmet, hvilke kræftceller gør. Vi ved, at kræftceller lider af ændringer i netop kromatinet, og det vil være spændende at undersøge, hvordan nedsat overførsel af histoner påvirker udvikling af kræft."

Artiklen “MCM2 promotes symmetric inheritance of modified histones during DNA replication” er udgivet i tidsskriftet Science. Forskningen er støttet af Danmarks Frie Forskningsfond, Det Europæiske Forskningsråd, Lundbeckfonden og Novo Nordisk Fonden.

Anja Groth
Professor
Anja Groth graduated as a Master of Science from the University of Copenhagen in 2000. She did her master studies on the roles of oncogenic Ras cell cycle control and senescence in the laboratories of Dr. Berthe M. Willumsen, University of Copenhagen, and Drs. Charles J. Sherr and Martine F. Roussel, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, USA. Anja Groth received her PhD in Molecular Biology from the University of Copenhagen in 2004 for her research on checkpoint signaling and chromatin assembly in the laboratory of Drs. Jiri Lukas and Jiri Bartek at the Danish Cancer Society. In 2005 Dr. Groth joined the laboratory of Dr. Geneviève Almouzni at Institut Curie, Paris, as a post doctoral research fellow. Her post-doctoral work focused on Asf1 and histone dynamics during DNA replication. In 2007 Dr. Groth was awarded the Lundbeck Foundation Junior Group Leader Fellowship to continue her work as a group leader at BRIC.