Danske forskere har karakteriseret nogle af de områder i baghjernen, som formentlig er medbestemmende for, at nogle folk udvikler svær overvægt. Dele af forskernes fund er allerede mål for nye potentielle behandlinger.
Selvom fedme bliver manifesteret på maveregionen, er det faktisk i hjernen, at tingene går galt, når folk med genetisk disponering for fedme bliver ved med at tage på.
Lange nervetråde fra tarmen til baghjernen og baghjernens evne til at registrere hormoner i blodet spiller i den sammenhæng en vigtig rolle.
Nu har danske forskere ved hjælp af nye teknikker identificeret de nerveceller i hjernen, hvor nogle af generne for fedme formentlig bliver udtrykt.
Opdagelsen gør forskere klogere på udvikling af fedme, og teknikkerne kan muligvis benyttes til at identificere nye fedmebehandlinger.
”Den genetiske komponent for at udvikle svær overvægt ligger et sted mellem 40 og 70 pct. Men de ansvarlige gener bliver ikke udtrykt i alle celler i hjernen. I dette studie har vi identificeret, hvilke celler i hjernen der muligvis udtrykker nogle af de gener, som vi kender til i relation til den genetiske komponent ved udvikling af fedme,” fortæller initiativtageren bag det nye studie, lektor Tune H. Pers fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Nature Metabolism.
Tarm- og bugspytkirtelhormoner kontrollerer hjernens appetitfølelse
Centralt i det nye studie er appetitreguleringen.
Når du har spist rigeligt, udsender dine tarme hormoner, der binder til hormonreceptorer i tarmene, som sender signaler via lange nervetråde til baghjernen og fortæller dig, at du er mæt.
Der er dog forskelle mellem mennesker, og forskellig genetik kan medføre, at nogle mennesker stopper med at spise før andre. Ligeledes er det en mulighed, at andre først stopper meget sent, og det kan potentielt ses på deres vægt.
Inden for de seneste 10 år er forskere blevet klogere på, hvilke gener der spiller ind, når folk bliver overvægtige. De har blandt andet identificeret en række genetiske varianter, der øger risikoen for at blive svært overvægtig.
Her bliver forskernes viden dog lidt mangelfuld.
Gener udtrykkes nemlig ikke i alle celler og for at forstå, hvordan gener spiller en rolle i udvikling af fedme, er det nødvendigt at vide, hvilke celler i hjernen disse gener er aktive i.
”Neuronerne i hjernen opererer i specialiserede netværk, der gør forskellige ting. I det her studie har vi brugt humangenetikken til at pege på nogle af de neuroner der formentlig spiller en vigtig rolle i udvikling af fedme, i hvert fald når det kommer til den genetiske disposition,” forklarer Tune Pers.
Undersøgte associationer mellem 750 genetiske varianter i 50.000 celler
I studiet har forskerne med avanceret teknologi karakteriseret den transkriptionelle aktivitet i dele af musenes baghjerner.
Den transkriptionelle aktivitet har de sammenholdt med 750 kendte genetiske varianter, som er associeret med udvikling af fedme.
På den måde kunne de identificere de celler, som udtrykker en stor del af de gener, der er associeret med udvikling af fedme.
Forskerne har i studiet undersøgt 50.000 celler fordelt på mere end 30 forskellige celleklynger, hvor kun en håndfuld udtrykker de gener, der er associeret med udvikling af fedme i mennesker.
”Vi har basalt set gjort det, at vi har taget baghjernen ud af mus og isoleret alle celler og cellekerner. Så har vi målt på mRNA i cellekernerne til at måle transkriptionel aktivitet og identificere grupper af gener, som er specifik til nogle af disse celletyper,” forklarer Tune H. Pers.
Gener for fedme udtrykt i fire celleklynger i baghjernen
Det stærkeste signal fandt forskerne i en celletype, der udtrykker amylinreceptorkompleks på overfladen.
Amylin udskilles af såkaldte betaceller i bugspytkirtlen, og tidligere forskning har vist, at stoffet begrænser fødeindtag.
”Man kender allerede til det her hormon, og fx Novo Nordisk arbejder på at bruge en langtidsvirkende analog af amylin til at skabe en mere effektiv fedmebehandling. Man kan sige, at Novo Nordisk faktisk allerede har fundet ud af, at amylinanaloger er en potentielt meget virksom lægemiddelkandidat mod fedme, og nu har vi med en datadreven tilgang identificeret de relevante celletyper i baghjernen og viser, at de i høj grad udtrykker de gener, der er associeret med udvikling af fedme,” siger Tune H. Pers.
Fik mus til at spise mindre
I et videre forsøg lavede forskerne mus, der var genetisk modificeret på en måde, så forskerne kunne aktivere de celler i baghjernen, der udtrykte amylinreceptorer.
Her kunne forskerne vise, at når cellerne var aktiveret, spiste musene meget mindre.
Ifølge Tune H. Pers understreger resultatet, at denne celletype er interessant som mål for medicinsk behandling af fedme.
”Vi har vist, at cellerne kan moduleres farmakologisk, så mus spiser signifikant mindre. Sammen med vores andre resultater viser det, at cellerne ikke bare har en betydning for udvikling af fedme, men at vi også kan påvirke den betydning,” siger han.
Ukendt celletype spiller rolle i udvikling af fedme
Den anden og tredje celletype, som Tune H. Pers og hans kollegaer har identificeret som vigtig i forhold til den genetiske komponent ved udvikling af fedme, udtrykker GLP1-1-receptorer på overfladen.
Også disse celler er kendte i forvejen, og GLP-1-receptoragonister er for nuværende den mest effektive måde farmakologisk at behandle fedme på. Det gør Novo Nordisk blandt andet med deres semaglutid-præparater, der i kliniske forsøg har vist, at de kan hjælpe svært overvægtige til vægttab på op til tyve pct. af deres kropsvægt over ét år.
”Det er virkelig bemærkelsesværdigt, at vores undersøgelse viser, at to ud af fire relevante celletyper i hjernen udtrykker GLP-1-receptorer. Det er bemærkelsesværdigt, fordi den aktuelt mest effektive medicinske behandling er målrettet disse receptorer og celler,” siger Tune H. Pers.
Den sidste celletype, som Tune H. Pers identificerede i sit studie, kender forskere faktisk slet ikke noget til.
”Vi ved ikke, hvad den gør, og andre ved heller ikke, hvad den gør. Den er muligvis interessant som et nyt mål for medicin mod fedme. Det er potentielt spændende, og det skal undersøges nærmere,” siger Tune H. Pers.
Tune H. Pers er sammen med sine kollegaer i færd med at indhente tilladelser til at lave lignende forsøg med donerede hjerner fra afdøde. Det vil underbygge, hvilke celler behandlinger mod fedme skal målrettes.
