EN / DA
Krop og sind

Dansk forsker i Nature: Celler hacker deres eget genom

Mennesket er i et konstant våbenkapløb mod virus og andre genetiske parasitter, der vil have os til at kopiere deres gener. Forskere har længe søgt at finde våben til at modstå denne invasion. I nyeste udgave af tidsskriftet Nature afslører en ung dansk forsker, at celler er nødt til at hacke deres eget genom for at stoppe angreb fra genetiske parasitter.

Genetiske parasitter som f.eks. virus skal for at overleve hele tiden lave nye kopier af sig selv. De forsøger derfor at lokke deres vært til at kopiere og videregive deres gener til næste generation. Også menneskers genomer er under konstant angreb af disse parasitter, der indsætter DNA i vores genom. For at tæmme disse mobile gener, er celler nødt til at lukke ned for kopieringen af parasit-generne. Samtidig skal cellen dog kunne lave små kopier af generne i form af RNA, så den fremover kan huske og slå effektivt ned mod nye invasioner. Forskere har nu løst gåden om, hvordan cellen klarer det.

”Vi har længe vidst, at celler pakker områder i genomet på en måde, så de ikke kan kopieres. Derfor har det i årevis været et paradoks, hvordan cellen alligevel kunne lave små kopier af de selvsamme områder. Vores nye studie viser, at det sker ved, at cellerne hacker deres eget kopierings-system for at kunne lave de små kopier og dermed hjælpe cellen i kampen mod fremtidige virusangreb,” forklarer post. doc Peter Refsing Andersen fra Institute of Molecular Biotechnology i Wien i Østrig, der er hovedforfatter artiklen i det prestigefylde tidsskrift Nature.

En gordisk knude

Forskerne har i det nye studie arbejdet med Drosophila melanogaster – eller bananfluer – der deler mange gener og sygdomsmekanismer med mennesker. Dermed har de kunnet afdække, hvordan bananfluer - ved at lave små kopier af de tætpakkede DNA-sekvenser – kan opbygge en genetisk hukommelse, der sætter dem i stand til at holde DNA parasitterne i skak.

”Det er ikke en triviel opgave, for bananfluerne har egentlig pakket de her genomsekvenser langt væk for at undgå at gå parasitternes ærinde ved at komme til at kopiere deres DNA. Omvendt er de nødt til at lave de her små kopier af parasitternes DNA-sekvenser, for de små kopier kræves til at bestemme hvilke genomsekvenser der skal pakkes væk. Så det er en evolutionær version af en gordisk knude,” fortæller Peter Refsing Andersen.

Systemet er en slags immunforsvar på DNA-niveau, der på mange måder minder om det meget berømte bakterielle forsvarssystem, CRISPR-Cas, som blev fundet for få år tilbage. Bakterierne programmerer CRISPR-Cas-systemet til at kunne angribe bestemte virus DNA-sekvenser ved hjælp af blot et lille RNA-kopi af virus’ DNA-sekvenser, bakterien har stødt på ved tidligere lejligheder.

”På samme måde som i CRISPR-Cas-systemet skal bananfluerne have lavet de små RNA-kopier, så de kan huske og genkende genetiske parasitter i fremtiden. Cellen har dog pakket parasit-sekvenserne meget kompakt som såkaldt heterokromatin, hvilket gør, at cellens normale kopisystem ikke kan komme til at læse det. Derfor har de været nødt til at hacke deres eget system for alligevel at kunne lave de små nødvendige RNA-kopier.”

Tid til at tage fejl

Måden bananfluerne hacker eget genom er ved at samle et arsenal af værktøjer, der sætter dem i stand til alligevel at aflæse sekvenser af heterokromatinet. Mens cellens normale kopisystem tænder for genomets gener og hjælper til at åbne DNA-strukturen, så er dette alternative system i stand til både at tænde for kopieringen af genomsekvenser og samtidig holde DNA-strukturen lukket.

”Man kan sammenligne det lidt med IKEA hacking, hvor man laver møblerne om, så de får andre anvendelser. På samme måde har cellen koblet tilpassede versioner af mindst fem af deres kopierings-gener fra forskellige af cellens systemer. Tilsammen kan de tænde for aflæsningen af heterokromatinet og samtidig bevare dets lukkede struktur. På den måde får cellen lavet de korte RNA-kopier uden at hjælpe virus unødigt,” forklarer Peter Refsing Andersen.

Oprindeligt troede Peter Refsing Andersen, at mekanismen var helt anderledes. Med udgangspunkt i litteraturen og i sit PhD-arbejde, var teorien, at bananfluerne i aflæsningen af deres øvrige genom var i stand til ignorere stopsignalerne i de normale gener ved siden af de genetiske parasitter og fortsætte aflæsningen ind igennem heterokromatinet. Den teori viste sig forkert.

”Det her er et godt eksempel på, at hvis du vil til bunds med noget, så er det sjældent at din første antagelse er korrekt. Jeg har sådan set løst det paradoks, jeg skrev om i min post.doc-ansøgning, men løsningen var det modsatte af, hvad jeg troede. Og vi brugte tæt på et år på at forsøge at bevise vores teori, inden jeg måtte følge vores resultater og ændre den model, jeg arbejdede ud fra. Havde det kun været et to-årigt stipendium, havde jeg ikke haft den tid, og så havde vi nok ikke stået med en artikel i Nature i dag.”

Kampen i kønscellerne

Som med CRISPR-Cas, som i dag betragtes som et genteknologisk vidunderværktøj, der er milliarder værd, kan forskningen i aflæsning af heterokromatin vise sig at være starten på noget stort. I dag ved forskere, at kun ca. 2 % af vores genom er egentlige gener, dvs. de områder som vores celler oversætter til de proteiner, der udgør kroppens byggestene til kroppens strukturer og funktion. Hele 2/3 af vores genom består af genetiske parasitter og fragmenter af dem fra tidligere invasioner over millioner af år.

”Vi kalder dem genetiske parasitter, fordi de ikke virker til at have egentlig funktion i kroppen – andet end, at de muligvis er vigtige for evolutionen ved at skabe ny diversitet i vores gener. Det gør de, fordi de kan hoppe rundt i genomet. Det kan både føre til gavnlige effekter, men de kan også føre til dødelige mutationer og sterilitet. Og vi forstår stadig ikke, hvordan cellerne holder de her parasitter i skak,” siger Peter Refsing Andersen.

Forskerne håber ved at forstå cellerne bedre, at de også vil kunne forstå, hvad der sker, når forsvarssystemerne ikke virker. Endnu har forskerne kun fundet det nye kopisystem i bananfluer og mere nøjagtigt kun i bananfluernes kønsceller. Det er der dog en rigtig god forklaring på.

”Det er parasitterne, der har valgt kamppladsen. Som genetisk parasit nytter det ikke rigtig at lave kopi af sig i almindelige celler. Hvis man for alvor skal have udbredt sit DNA, er man nødt til at angribe kønscellerne, da de her kan udbrede deres DNA til de næste generationer. Derfor er det heller ikke så mærkeligt, at vi kun finder det forsvarssystemet her.”

Hos bananfluerne fører fejl i det hackede kopisystem ofte til sterile kønsceller. Endnu er det også for tidligt at sige, om mennesker – selvom de oftest ligner bananfluer genetisk – er i besiddelse af det samme genetiske forsvarssystem og om fejl har samme effekt. Forskerne har dog fundet at et af de centrale gener i bananfluernes hacking-mekanisme også findes i mus og mennesker.

”Det er endnu for tidligt at sige, om menneskers system er identisk, men at vi har et tilsvarende system, tror jeg ikke, at man behøver at være i tvivl om. I takt med, at vi begynder at genomsekvensere flere mennesker, vil vi blive meget klogere på, hvordan det menneskelige system ser ud, og hvad konsekvenserne af fejl i de her forsvarssystemer betyder samt hvordan vi kan rette op på dem,” slutter Peter Refsing Andersen.

Artiklen ”A heterochromatin-dependent transcription machinery drives piRNA expression” er udgivet i Nature. Førsteforfatter Peter Refsing Andersen modtog i 2014 Novo Nordisk Fondens postdoc-stipendie til forskning i udlandet” til projektet ”Breaking down the rules of transcription in defense of the genome”. Post.doc.-stipendiet består af 4 års studium som hovedsageligt udføres på Institute of Molecular Biotechnology i Wien.

Peter Refsing Andersen
Assistant Professor
Almost half of our DNA is composed of so-called DNA parasites - 'selfish' genes whose only function is to copy themselves. Since uncontrolled spreading of DNA parasites can result in both cancer and infertility, animal cells have built up a molecular defense to suppress their activity. To identify and shut down the DNA parasites the cells use specific proteins, which detect DNA parasites and function to break the established rules of gene activation. My research project aims to understand how these defense proteins work, which in turn will reveal fundamental new insight into how the most basic dogmas of genes are laid down.