For fem år siden fandt forskere ud af, at celler opfører sig som fosterceller, når de skal reparere skader på indersiden af tarmen. Nu har forskerne fundet ud af, hvordan cellerne vender tilbage til dette primitive, fosterlignende stadie. Opdagelsen kan føre til udvikling af nye lægemidler til bedre sårheling, siger forskeren.
Når celler i tarmen skal reparere en skade på indersiden af tarmvæggen, undergår cellerne en fascinerende proces, hvor de så at sige går i barndommen og får karakteristika af føtale celler – altså celler, der findes i tarmen under fosterudvikling.
I dette mere primitive cellestadie kan cellerne bedre dele sig og dermed udbedre skaden på indersiden af tarmvæggen ved at erstatte det tabte væv.
Når skaden så er udbedret, går cellerne tilbage til voksenstadiet, fordi dette stadie er bedre til at beskytte tarmvæggen mod omgivelserne.
Forskerne opdagede denne geniale mekanisme til at udbedre skader i tarmen for fem år siden, og nu har selvsamme forskere identificeret gener, proteiner og signalveje, der orkestrer indstillingen af det biologiske ur og reparationsarbejdet.
Opdagelsen kan på sigt lede til udvikling af lægemidler, der kan fremme sårheling.
"Nu har vi fået en bedre forståelse af, hvad der gør de to cellestadier forskellige, og hvad der skal til for at få cellerne til at gå fra det ene stadie til det andet og tilbage igen. Håbet er, at vi ved at manipulere de identificerede komponenter kan stimulere væv til bedre sårheling," forklarer en af forskerne bag den nye opdagelse, professor Kim Bak Jensen fra Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine (reNEW) ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet.
Resultaterne er offentliggjort i to studier i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Science Advances.
To typer celler spiller hver deres rolle
Kim Bak Jensens store forskningsinteresse er sårheling i tarmen.
Hvis sårhelingen er forringet, kan det lede til udvikling af blandt andet inflammatoriske tarmsygdomme, dårligere næringsstofoptag over tarmvæggen osv.
For fem år siden opdagede Kim Bak Jensen med sine kollegaer, at cellerne i tarmen overgår til et føtalt stadie, når de skal tage del i sårheling.
Årsagen er meget simpelt den, at der ved sårheling er brug for celler, der kan dele sig hurtigt. Denne evne besidder netop føtale celler, som under den meget korte periode, hvor et barn ligger i mors mave, skal skabe en meget lang tarm. Det kræver noget nær eksponentiel vækst.
Omvendt har føtale tarmceller ikke nogen funktion i den voksne tarm. Det kræver helt andre egenskaber, som modne celler har. Modne tarmceller kan blandt andet optage næring fra omgivelserne og passere dem gennem tarmvæggen til blodet, ligesom de samtidig agerer barriere mod blandt andet bakterier og virus, så disse ikke kan trænge ind i kroppen.
"I vores studie var vi interesserede i at finde ud af, hvad der adskiller føtale tarmceller fra modne tarmceller i den voksne tarm, og hvad der biokemisk får cellerne til at skifte fra det ene stadie til det andet," forklarer adjunkt Hjalte List Larsen, som er en anden af forskerne bag de to nye studier.
To grupper af proteiner holder celler fast i fosterstadiet
I begge studier anvendte forskerne tredimensionelle kulturer af celler fra den føtale og den voksne tarm. Under disse betingelser kan tarmens stamceller gro som mini-organer, såkaldte organoider, i laboratoriet og bibeholde karakteristika fra den voksne eller føtale tarm.
Denne teknologi har gjort disse nye studier muligt og været en gamechanger inden for stamcellebiologi.
Forskerne udnyttede i studierne organoider til at blive klogere på de to cellestadier.
I det første studie undersøgte de forskelle i epigenetik og transkriptionelle faktorer mellem de to cellestadier.
Epigenetik er en mekanisme til at åbne op eller lukke ned for gener ved at folde arvemassen eller påklistre forskellige molekyler, som gør det lettere eller sværere for cellens molekylære maskiner at aflæse den genetiske kode. På denne måde kan cellen kontrollere transkriptionelle faktorer, som regulerer aktiviteten af gener kodet af DNA'et og herved dannelsen af proteiner.
Denne del af studiet viste, at specielt to grupper af transkriptionsfaktorer er væsentlige for at fastholde celler i det føtale stadie. Den ene gruppe betegnes AP1, mens den anden betegnes YAP/TEAD.
YAP/TEAD-faktorerne bliver blandt andet aktiveret, når celler mister kontakten med sine naboer, hvilket kan ske ved beskadigelse af tarmvæggen. Dette aktiverer proteinet YAP, der binder sig til TEAD-faktorerne og dermed aktiverer transkription.
Cellerne begynder derefter at producere proteiner, som normalt kan findes i det føtale stadie.
YAP-signalvej er vigtig for sårheling
I det andet studie anvendte forskerne CRISPR-teknologi til systematisk at fjerne forskellige gener associeret med den føtale tilstand. De kunne dermed se, hvilken betydning de enkelte gener har for at fastholde celler i enten en voksen- eller føtal tilstand.
Disse eksperimenter viste, at to proteiner fra det epigenetiske SWI/SNF-kompleks er afgørende for at holde cellerne fast i det føtale stadie. Proteinerne spiller blandt andet en rolle i YAP-signalvejen, hvilket skaber en sammenhørighed mellem de to studier.
På baggrund af resultaterne formoder forskerne, at YAP-signalvejen er den dominerende i bestemmelsen af cellernes identitet, da begge metoder identificerede den som vigtig for at fastholde cellerne i det føtale stadie.
"Vi håber, at vi med disse studier nu har fået mere indsigt i, hvad der karakteriserer de forskellige stadier, og hvordan man kan skubbe celler i den ene eller anden retning og dermed potentielt fremme sårheling. Man kan blandt andet forestille sig, at man kan aktivere YAP-signalvejen og dermed få en mere effektiv sårheling, fordi cellerne bliver trukket i en føtal retning, hvor de lettere kan vokse og udbedre skader på tarmvæggen. Omvendt er det også vigtigt, at cellerne ikke bliver fanget i det føtale stadie. Her har vi nu også en idé om, hvad vi skal skrue på for at trække cellerne ud af dette primitive stadie og dermed lede til bedre beskyttelse af tarmen," siger Kim Bak Jensen.
