EN / DA
Sygdom og behandling

Billigt og sikkert molekyle overvinder antibiotikaresistens

Det lyder måske for godt til at være sandt, men det er det ikke. Mens sundhedsvæsener verden over slås med multiresistente bakterier, har et dansk-tysk forskerhold fundet et lillebitte naturligt forekommende molekyle med en ekstraordinær antibakteriel effekt. Stoffet slår såvel resistente som ikke-resistente patogene bakterier ihjel. Da stoffet på én gang rammer flere mekanismer i bakterier, er risikoen for resistens minimal.

Verden er ved at løbe tør for effektive måder at tackle simple bakterielle sygdomme i takt med, at antibiotikaresistens bliver mere og mere udbredt. Flere end 700.000 mennesker dør hvert år på grund af antibiotikaresistens, og i 2050 ventes resistensen at slå flere mennesker ihjel, end kræft gør i dag. Da bakterierne bliver resistente over for nye antibiotika med foruroligende hast, falder investering i og udvikling af nye antibiotika. Dette er et massivt samfundsmæssigt problem, og ny dansk-tysk forskning er derfor særlig godt nyt i forhold til at løse problemet.

”Vi har fundet nogle meget potente molekyler i menneskekroppens egne våben – defensiner. Defensiner er blandt de mest konserverede peptider i naturen og findes i alle flercellede organismer. Trods deres evolutionære stabilitet, er der endnu ikke udviklet resistens. Desværre er mange af disse peptider toksiske i høje koncentrationer og er dernæst tæt på umulige at fremstille i industriskala på grund af deres komplekse struktur,” forklarer én af forskerne, Benjamin Anderschou Holbech Jensen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

Når peptiderne kommer i et reduceret miljø, lineariseres de, hvilket gør dem yderst ustabile, idet kroppens egne proteaser derved kan nedbryde dem. Oprindeligt troede forskerne, at molekylet blev ødelagt og inaktiveret ved denne proces, men det viser sig, at én af de seks fremkomne fragmenter er mere potent end fuldlængde-peptidet og dernæst mister sin toksicitet over for celler fra flercellede organismer. 

"Det rammer dog patogene bakterier ganske bredt, og da det benytter flere simultane mekanismer er det lidet sandsynligt, at resistens opstår; og måske allervigtigst, så er stoffet både sikkert og prisbilligt, så der er gode chancer for, at nogen vil investere i udvikling og markedsføring,” siger Benjamin Anderschou Holbech Jensen.

En lille bid med bid i

Det ny studie bygger på et fund gjort for et år siden, hvor forskerne undersøgte to defensiner i menneskets tyndtarm, kaldet HD-5 og HD-6. Dengang havde man svært ved at forstå, hvorfor de to forsvarsstoffer blev klippet i småstykker af enzymer, lige så snart de kom ud i tarmen, men da forskerne undersøgte dem nærmere, fandt de ud af, at de små defensin-stykker samlet set var endnu mere aktive end de store.

”Det var lidt af en overraskelse, at det virkede som en slags splitterbombe, hvor de enkelte små peptid-fragmenter hver især viste en kraftig antimikrobiel effekt. Da det vil være både fysisk og økonomisk muligt kunstigt at fremstille peptidmolekyler magen til, besluttede vi os for at forsøge at klippe flere af defensinerne i stykker og se, om nogen af småpeptiderne virkede bedre end andre mod bakterier,” fortæller Benjamin Anderschou Holbech Jensen.

Defensinerne er små positivt ladede peptidmolekyler, der består af 18-45 aminosyrer. Der er karakteriseret 10 forskellige i mennesker, hvoraf seks er alfa-defensiner, hvilket er dem, forskerne nu fokuserer mest på i forhold til fragmentering. Fire af de seks alfa-defensiner udtrykkes i immunsystemet, HNP1-4, og to i tarmen, HD-5 og HD-6. Efter at have klippet HNP1-4 i stykker med enzymet trypsin, gav forskerne sig til i detaljen at undersøge effekten af de mange små defensin-bidder.

”Især ét af småstykkerne, da vi klippede HNP4 i stykker – en 11-aminosyrer-lang peptid-kæde – viste sig særlig interessant. Ikke nok med at det lille peptid var langt mere effektivt end HNP4. Det var også aktivt mod såvel gram-positive som gram-negative bakterier, og mod såvel ikke-resistente som multiresistente bakterier,” forklarer Benjamin Anderschou Holbech Jensen.

Rammer 3-4 steder på én gang

Da forskerne undersøgte, hvordan det lille peptid gjorde det af med bakterierne, fik de en endnu mere vigtig besked. Én udfordring med traditionelle antibiotika er, at de ofte rammer bakterierne på ét ømt punkt.

”Derfor kommer bakterierne under et selektivt pres, og inden længe ændrer én af dem sig, så den alligevel kan overleve, og den bakterie vil dermed få en vækstfordel og derfor vil denne klon lynhurtigt få overtaget over de andre bakterier. Det lille ny HNP4-peptid var anderledes. Det ramte bakterier 3-4 steder samtidig, så resistens er meget lidt sandsynligt, da det molekylært er tæt på umuligt for en bakterie at ændre adskillige gener samtidig og stadig være levedygtig. Det er ligeledes værd at understrege, at trods defensinernes enorme konservative struktur, hvor de har været bevaret over titusinder af år, er der endnu ikke blevet rapporteret resistens,” uddyber Benjamin Anderschou Holbech Jensen.

I elektronmikroskop kunne forskerne se, hvordan det lille peptid depolariserede og ødelagde bakteriernes cellemembran, og visse peptid-fragmenter dannede også små net, der indkapslede og gjorde det af med de indtrængende bakterier. En ting er dog at gøre det af med de farlige patogene bakterier. En anden er ikke at skade de naturligt forekommende bakterier i kroppen, der ofte gavner fx tarmens fordøjelse.

”Defensinerne er naturligt forekommende og er derfor som udgangspunkt ufarlige og sikre. Dette har vi vist for både fuldlængde-peptider og også flere af vores fragmenter. Om dette specifikke HNP4-fragment, der er usædvanlig potent mod en række multiresistente bakterier, har samme fordelagtige egenskaber, er noget, vi arbejder intenst med at få belyst. Initiale og endnu upublicerede forsøg tyder dog på, at vi via små fedtsyrer-modifikationer kan designe meget specifikke antibiotika, som alle skåner de naturligt forekommende bakterier, hvilket er en enorm fordel i forhold til konventionelle antibiotika, der rammer bredt og dermed dels øger risikoen for resistens og dels øger risikoen for uhensigtsmæssig rekolonisering efter endt antibiotikabehandling,” forklarer Benjamin Anderschou Holbech Jensen.

Alt i alt er det nye peptid en så lovende kandidat til at vinde kampen mod resistente bakterier, hudirritation og mave-tarm-problemer, at forskergruppen er i meget tætte og intense forhandlinger med en virksomhed om at påbegynde klinisk test af peptiderne.

”Traditionelle antibiotika er dyre at udvikle og producere, og da resistens opstår hurtigt, er det en dårlig forretning at investere i. Defensin-peptiderne har den åbenlyse fordel, at der ikke opstår resistens, men derudover er de også utrolig lette og billige at fremstille, så vi er meget overbeviste om, at de ender med at blive et essentielt våben i kampen mod multiresistente bakterier,” siger Benjamin Anderschou Holbech Jensen.

Fragmentation of Human Neutrophil α-Defensin 4 to Combat Multidrug Resistant Bacteria” er udgivet i Frotiers in Microbiology. Benjamin Anderschou Holbech Jensen modtog i 2017 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet “A Novel Oral Combination Therapy Targeting the Gut Microbiome to Alleviate Insulin Resistance and Type 2 Diabetes–linked Aortic Valve Stenosis.”

Benjamin Anderschou Holbech Jensen
International Researcher
In the molecular understanding of metabolic diseases a major gap exists between basic genetic and microbiome discoveries and their impact on physiology and the potential for clinical translation. The Hansen Group aims to bridge this gap by bringing together genomics discovery and epidemiology, culminating in a physiological and clinical understanding of genomics in metabolism. To study the role of selected genetic variants in human metabolism, we perform physiology and intervention studies based on recruit-by-genotype principles. We also investigate families and populations with extreme metabolic phenotypes and perform physiology and intervention studies in selected individuals with specific microbiome signatures. Finally, we investigate targeted clinical management of carriers of selected high-impact variations in the human genome.