EN / DA
Sygdom og behandling

Genetisk ubalance i immunforsvaret kan føre til kræft i galdevejene

Personer med kræft i galdevejene eller galdeblæren er ofte disponeret for genetiske ændringer, der gør immunforsvaret ude af stand til selv at slå kræftcellerne ihjel. Opdagelsen kan føre til bedre diagnose og behandling af mennesker med disse sjældne kræftformer.

Kræft i galdevejene og galdeblæren ofte resulterer fra ændringer i genetikken bag nogle af immunforsvarets forsvarsceller. Det viser ny svensk forskning.

Når genetikken er ugunstig, kan immunforsvaret ikke i samme grad genkende kræftcellerne i galdegangene og galdeblæren, og når kræftcellerne ikke bliver elimineret tidligt i sygdomsforløbet, kan kræften udvikle sig til en meget genstridig én af slagsen.

Heldigvis peger det nye forskningsresultat også på, hvordan man kan bruge opdagelsen til at stille tidligere diagnoser af personer med galdevejskræft og hvor man kan sætte ind med immunterapi i et forsøg på at kurere dem.

”Vores resultater viser, at personer med kræft i galdevejene har ubalance i immunforsvarets muligheder for at genkende specifikke proteiner på overfladen af kræftcellerne. På den måde danner vores resultater det teoretiske rammeværk for at udvikle målrettet immunterapi mod disse proteiner,” fortæller forskeren bag det nye resultat, Niklas Björkström, der er læge og forsker ved Karolinska Institutet i Stockholm, Sverige.

Det nye forskningsresultat er for nylig offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Gastroenterology.

Immunterapi har revolutioneret kræftbehandling

Inden for de seneste 10 år er behandlingen af kræft blevet revolutioneret. Det er sket med introduktionen af immunterapi, der på næsten magisk vis er i stand til at kurere kræftformer, som tidligere slog folk ihjel.

Opdagelsen af fundamentet for udvikling af immunterapi kastede sidste år en Nobelpris i Medicin af sig, og immunterapi går helt simpelt ud på, at immunforsvaret rent faktisk besidder alle redskaberne til selv at håndtere tilstedeværelsen af kræftceller.

Hvis immunforsvaret opdager, at en celle ikke ser ud eller opfører sig, som celler normalvis skal, eliminerer immunforsvaret dem. Det gør immunforsvaret ved, at immunforsvarets mange forsvarsceller leder efter og genkender proteiner, som findes på overfladen af kræftceller. Finder immunforsvarets celler sådan et protein, slår de kræftcellen ihjel.

Der sker dog ofte det, at kræft alligevel opstår, og det skyldes, at kræftceller på celleoverfladen eksempelvis udtrykker proteiner, der nedregulere immunforsvarets respons. Det vil sige, at immuncellerne lader dem være i fred.

Immunterapi til at behandle den form for kræft består i molekyler, der hæmmer disse proteiner, så immunforsvarets celler igen kan komme ind og gøre deres arbejde.

Kræft kan også opstå, hvis der er et genetisk mismatch mellem de proteiner, som findes på overfladen af kræftceller, og de proteiner på immunforsvarets celler, der skal genkende dem. Her ligger den genetiske disposition for udvikling af kræft i immunforsvarets manglende evne til at genkende kræftceller.

”Vi troede indtil for få år siden, at når kræft udviklede sig havde immunforsvaret tabt kampen mod kræftcellerne og at der ikke var noget at gøre. Det seneste årti har dog vist, at hvis vi rammer specifikke interaktioner mellem immunforsvaret og kræftcellerne kan vi genaktivere immunforsvarets angreb på kræftcellerne. Det har selvfølgelige betydet, at rigtig mange forskere nu undersøger de præcise interaktioner mellem kræftceller og immunforsvaret i forskellige kræftformer. Håbet er, at disse interaktioner, der kan være med til at bekæmpe kræft, kan genåbnes med immunterapi,” forklarer Niklas Björkström.

Forskere kortlægger, hvordan immunforsvaret bekæmper kræft i galdevejene

I det nye forskningsarbejde har forskerne fra Karolinska Institutet kortlagt, hvordan immunforsvaret genkender kræftceller i galdevejene, og hvor det går galt, når kræft dukker op.

I galdeblære og galdegangene er KIR-HLA-systemet (naturlige-dræbercelle immunoglobulin-lignende receptor og humant leukocyt antigen) i spil, når kræft udvikler sig.

KIR-HLA-systemet kontrollerer immunforsvarets dræberceller, hvor KIR er det protein på de naturlige dræberceller, som immunforsvarscellerne benytter til at genkende HLA på kræftceller i galdevejene.

Hvis de naturlige dræberceller møder en kræftcelle, som udtrykker HLA, slår immunforsvarscellerne kræftcellen ihjel.

Der kan dog opstå genetisk ubalance i KIR-HLA-systemet, og så kan de naturlige dræberceller ikke genkende kræftcellerne, som derved får lov til at vokse ukontrolleret.

Det er netop, hvad det nye forskningsresultat viser.

”I vores forskning har vi fundet flere lag af ubalance i KIR-HLA-systemet, der kan være med til at forklare, hvorfor nogle mennesker udvikler kræft i galdevejene. Det vil også sige, at risikoen for at udvikle kræft i galdegangene i høj grad er medfødt,” fortæller Niklas Björkström.

Personer med galdevejskræft har rod i generne

I forskningen har Niklas Björkström med kollegaer udviklet forskellige genetiske værktøjer til at kortlægge den genetiske struktur, der ligger til grund for KIR-HLA-systemet.

KIR-HLA-systemet bliver konstrueret på baggrund af flere forskellige gener, og disse gener er samlet set nogle af de mest komplekse i menneskets genom, hvilket også er årsagen til, at ingen før nu har kunnet lave den fuldstændige analyse.

Efter kortlægningen af KIR-HLA-systemer har forskerne brugt deres værktøjer til at undersøge genetikken blandt 148 personer med galdevejskræft og tæt ved 900 kontrolpersoner.

Her kunne de se, at der var flere forskelle i genetikken mellem personer, som udviklede kræft i galdevejene og personer, der ikke udviklede kræft.

Forskerne har også direkte set, hvordan naturlige dræberceller, der korrekt udtrykker KIR, er i stand til at infiltrere kræfttumorer.

”Folk som udvikler galdevejskræft har en øget forekomst af variationer i KIR-generne, og det betyder, at deres naturlige dræberceller ikke er helt optimeret til at genkende og udrydde kræft i de tidlige stadier. Når de naturlige dræberceller til gengæld udtrykker KIR korrekt, er de i stand til at bekæmpe kræftformen,” siger Niklas Björkström.

Kan bruges både i behandling og diagnose

Det nye forskningsresultat indebærer flere forskellige potentialer i at forbedre perspektiverne for personer, som udvikler galdevejskræft.

Galdevejskræft er svær at behandle, da det både er en sjælden form for kræft og fordi kræftformen ofte først bliver opdaget sent i sygdomsforløbet, da symptomerne først kommer til udtryk, når det er tæt på at være for sent at gøre noget.

Det betyder, at den femårige overlevelse for patienter med galdevejskræft er under 10 procent.

Med det nye forskningsresultat kunne det dog blive lettere tidligt at identificere personer, der er disponerede for at udvikle galdevejskræft. Det står bogstaveligt skrevet i deres gener, at deres naturlige dræberceller ikke er udrustet med de bedste våben i forhold til at finde og dræbe kræftcellerne i galdevejene, når de opstår.

For det andet giver den mekanistiske forståelse af KIR-HLA-systemet og de fejl i systemet, der kan lede til galdevejskræft, forskere bedre muligheder for at designe immunterapi, der kan hjælpe patienter.

”Allerede nu bliver der lavet kliniske forsøg, hvor man prøver at ramme KIR, så de naturlige dræberceller bliver mere aktiveret. Det bliver spændende at se, hvordan forsøgene ender. Derudover er kliniske samarbejdspartnere på vores hospital i gang med at følge 700 mennesker med høj risiko for at udvikle galdevejskræft og ser på, om vi kan forudsige, hvem ender med at udvikle sygdomme og hvor tidligt i forløbet vi kan opdage det,” siger Niklas Björkström.

Artiklen ”Imbalance of genes encoding natural killer immunoglobulin-like receptors and human leukocyte antigen in patients with biliary cancer” er udgivet i Gastroenterology. Associate Professor Niklas Björkström modtog i 2014 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Role for natural killer (NK) cell–mediated hepatic inflammation in progression from obesity-induced NAFLD to NASH:”

Niklas Björkström
Group Leader, MD PhD, Associate Professor
Our group performs translational immunological research studying tissue-resident natural killer cells in the human liver and uterus. Björkström Research group, Department of Medicine, Huddinge A key focus of the group is to gain insights into the basic biology of tissue resident NK cells in liver and uterus. Through unique collaborations with clinical units at the Karolinska University Hospital, we receive a high number of tissue samples. With respect to the uterus, key questions of interest include detailed characterization of the uterine NK cell KIR receptor repertoires, functional studies of uterine tissue resident NK cells, as well as trying to elucidate the ontogeny of uterine NK cells. In the liver we have a specific focus on human tissue-resident CD49a+ intrahepatic NK cells and study their phenotype, function, development, and role during liver diseases. Moreover, we have an interest in the role of natural killer (NK) cells in the pathogenesis of liver diseases such as primary sclerosing cholangitis, steatohepatitis (NASH), and hepatitis virus infections (HBV, HCV, HDV). These diseases strongly predispose for tumor development in the human liver and we are also performing tumorimmunological studies evaluating the capacity of NK cells to recognize hepatocellular carcinoma and cholagiocarcinoma. Outside the liver, we also have an interest in NK-cell function during hemorrhagic fever virus infections. Our studies include phenotypic and functional assessments of NK cells with a focus on differentiation, education, and functional and transcriptional regulation. We work with high-dimensional 22-parameter flow cytometry, CyTOF, microscopy techniques, and new tools for visualization and analysis of highly complex flow cytometry data including SPADE, SNE, and Citrus. We function in close collaboration with other groups at Karolinska Institutet, including groups at the Center for Infectious Medicine. We participate in Karolinska Institutet - Hannover Medical School exchange program, in the International PSC Study Group.