EN / DA
Krop og sind

Du kan sagtens være sund, selvom du er tyk

Fedt er ikke, hvad det har været, og det har det faktisk aldrig været. Det er dog kun få år siden, at fedtvæv blot blev betragtet var oplagringsplads for fedt. Professor Philipp E. Scherer har leveret nogle af de absolut væsentligste bidrag til at aflive den myte. I dag ved man ikke blot, at der  findes sunde og usunde typer fedt, men også at fedtvævet nærmest er som et organ, der konstant påvirker resten af kroppen.

Havde det været et menneske, havde vægten vist 400 kg. Musen, der fik tilnavnet verdens fedeste mus, vejede fem gange så meget som en normal mus. Alligevel var musen tilsyneladende sund og rask og viste ingen tegn på diabetes.

”Musen producerede ikke stoffet leptin, der hæmmer vores appetit. Samtidig udskilte musen tre gange så meget af et andet hormon, adiponektin, der sikrer at fedtvævet forbliver sundt. Begge dele gjorde, at musen åd uden at stoppe. Men da vi undersøgte musen, viste den ingen tegn på hverken diabetes eller fedt på organerne,” fortæller professor Philipp Scherer fra University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, USA.

Den fede mus vender op og ned på forskningsverdenens syn på fedme og sætter spørgsmålstegn ved, om det faktisk er fedme i sig selv eller andre faktorer, der gør, at overvægtige ofte rammes af livsstilsygdomme.

”Jeg vil på ingen måde anbefale, at man satser på at kunne blive tyk på en sund måde, men vi har klare beviser for, at tykke mennesker sagtens kan være nok så sunde. Og at tynde mennesker kan også have et særdeles usundt stofskifte, med mange af de skadelige sundhedseffekter som hjertekarsygdomme og type 2-diabetes, som vi ellers typisk forbinder med overvægt.”

Leptin og adiponektin indtager i dag en hovedrolle i forskningen inden for fedme og type 2-diabetes, og forskere har velbegrundede forhåbninger om, at man ved at lære at regulere udskillelsen af netop disse proteiner kan være med til at hjælpe verdens mange livsstilsramte mennesker til et bedre og sundere liv.

Når fedtet kommunikerer

At to små proteiner skulle spille hovedrollen i forståelsen af fedtvævs funktion og betydning for menneskets sundhed lå ikke i kortene, da Philipp Scherer startede sin videnskabelige løbebane for snart 30 år siden. Karrieren startede i slut-80’erne i byen Basel, hvor Frankrig, Tyskland og Schweiz mødes, og hvor en af de centrale forskere bag opdagelsen af mitokondrie-DNA, professor Gottfried Schatz, holdt til.

”Gottfried Schatz fik mig til at forstå, hvor utrolig vigtig mitokondriers metabolisme er for celler, og at vigtige signalmolekyler sikrer, at proteiner bliver transporteret hen til mitokondrierne, hvor et komplekst maskineri aflæser signalerne. Alternativt bliver proteinerne udskilt og målrettet mod celler i fjerne væv, hvor de har afgørende indflydelse på kommunikationen mellem celler.”

Netop det faktum fik afgørende betydning, da Philipp Scherer, efter at han afsluttede sin PhD i Basel, valgte at tage til USA for at fortsætte forskerkarrieren. Mens han i Schweiz havde undersøgt proteintransport ind i gærcellers mitokondrier, arbejdede man i laboratoriet hos Harvey Lodish på MIT med insulin-medieret transport af glukose over i fedtcelle-membraner.

”Det gik dog hurtigt op for mig, at der var klumpspil på det forskningsområde, så jeg var nødt til at prøve at finde min egen niche. Derfor besluttede jeg mig for at fokusere på proteinerne og deres betydning for, hvordan fedtcellerne kunne kommunikere med hinanden og med resten af kroppen. Så vi begyndte at fokusere på fedtcellen som en sekretorisk celle og se på, hvad den udskiller og hvordan det spiller sammen med resten af kroppen.”

Siberiske jordegern

Det skulle snart vise sig at være et endog særdeles fornuftigt valg at vælge denne nye vinkel på fedtcellernes funktion. Scherer og hans kollegaer fandt nemlig allerede året efter i 1995 det guldæg, der skulle vise sig at blive omdrejningspunktet omkring Scherers fremtidige forskningsgruppe og omkring fedme- og diabetesforskning i det hele taget.

”Vi opdagede et hidtil ukendt protein, Acrp30, der udelukkende blev produceret i og udskilt fra fedtvæv. Fedtcellerne udskilte store mængder af proteinet. Det blev endda 100-doblet under selve udviklingen af fedtceller og havde i det hele taget stor effekt på reguleringen af forskellige stofskiftetilstande."

Acrp30 fik allerede året efter sit nuværende navn, adiponektin, af japanske forskere. Scherer og hans kollegaer kendte dog i 1995 endnu ikke funktionen af proteinet. Dets sekvens og struktur mindede blandt andet om komplementfaktor C1q, der er en del af det menneskelige immunsystem samt et protein kendt fra siberiske jordegerns dvale.

”Vi var derfor nødt til at bruge de kommende år til en grundig karakterisering af proteinet og den påvirkning, som det viste sig at have i mange andre af kroppens væv. Siden da har adiponektin ført os ind på mange nye områder, og jeg er fortsat forbløffet over den brede virkning adiponektin har på mange stofskifteprocesser.”

Stik mod alle forventninger

Opdagelsen af adiponektin kom i kølvandet på opdagelsen af leptin, det andet meget kendte hormon, der udskilles fra fedtvæv. Når leptin frigives, påvirker det hjernen, så fornemmelsen af mæthed forøges, ligesom stofskiftet sættes i vejret. Leptinmangel kan derfor være en medvirkende årsag til fedme. Effekten af adiponektin kom dog helt bag på Scherer og hans forskerkollegaer.

”Da adiponektin bliver produceret af fedtcellerne og er kraftigt forøget i selve udviklingen af fedtceller, havde vi forventet høje niveauer hos overvægtige mennesker, men vi så det modsatte. Overvægtige har nedsatte niveauer, mens mennesker med fx anoreksi har stærkt forhøjede niveauer af adiponektin.”

Her, mere end 20 år efter, forstår forskerne ikke fuldstændigt adiponektins effekter og funktion, men de seneste års forskning tyder på, at fedtceller i knoglemarven øger deres produktion af adiponektin kraftigt under sult. Under alle omstændigheder blev fundet af leptin og adiponektin selve startskuddet til den moderne fedmeforskning.

”Fundene af leptin og adiponektin ændrer radikalt på os forskeres syn på fedtceller. De sidste 20 år har lært os, at fedtceller ikke kun er oplagringssteder for fedt men snarere stærkt aktive celler, der udskiller et meget stort antal fysiologisk aktive stoffer med kraftige effekter på andre væv. I dag ved vi, at kommunikationen mellem fedtvæv, hjerne og lever er helt afgørende for at forstå fedme og livsstilsygdomme.”

Musen, der fik tilnavnet verdens fedeste mus, vejede fem gange så meget som en normal mus. Alligevel var musen tilsyneladende sund og rask og viste ingen tegn på diabetes. Havde det været et menneske, havde vægten vist 400 kg. 

Verdens største mus

De senere års forskning har endda vist, at mængden af fedtvæv slet ikke er så afgørende for, om man har et sundt stofskifte eller ej. Ved at sammenligne mennesker med et sundt stofskifte med en tilsvarende gruppe med usundt stofskifte, kan man se, at sundheden ikke følges med BMI (body mass index) men derimod fx med mængden af adiponektin.

”Vi kan fx se, at forekomsten af type 2-diabetes og i det hele taget insulinresistens stemmer nøje overens med mængden af adiponektin i blodet. Derfor forsøgte vi at manipulere mus, så de manglede leptin men til gengæld overproducerede adiponektin. For at se, hvordan det påvirkede deres sundhed.”

Den manglende leptin gjorde musene konstant sultne. Til gengæld gjorde adiponektin, at musenes hjerne fik at vide, at musene sultede. Kombinationen gjorde, at musene spiste konstant og blev tykkere og tykkere. På trods af det, gjorde adiponektinen tilsyneladende også, at musene oplagrede det overskydende fedt og sukker i stedet for, at stofferne blev ført rundt i blodet.

”Resultatet var nogle voldsomt overvægtige mus, der faktisk havde en forbedret insulinresistens og ingen tegn viste på type-2 diabetes, og som heller ikke havde fedt eller sukker i blodet. Derudover kunne vi se, at musene, på trods af den forøgede fedtmasse, havde fedtet aflejret under huden i stedet for rundt om organerne.”

Iltningen slår fejl

Forskerne har nu fået fjernet lighedstegnet mellem fedme og de skadelige effekter af metaboliske sygdomme. Så selv om fedme ofte fører til metaboliske sygdomme, så er det tilsyneladende ikke fedmen i sig selv, der afgør, om vores stofskifte bliver usundt. Det er derimod forandrede signalmønstre, og ikke mindst hvor og hvordan fedtet lagres, der øger vores risiko for hjertekarsygdomme og type 2-diabetes.

”På trods af at være de tungeste mus nogensinde, kunne de effektivt holde alle overskydende kalorier og dermed negative virkninger væk fra alle andre væv end fedtvævet. Men ikke nok med det. De enorme fedtvæv som musene opbyggede under huden bestod af mindre fedtceller uden de farlige betændelsestilstande og med en effektiv blodforsyning, hvilket er helt afgørende for et sundt fedtvæv.”

Scherers og andres forskning har vist, at fedtvæv først bliver farligt, når især iltningen af fedtvævet fejler, fordi det er afgørende for at bevare et sundt fedtvæv og en sund metabolisme. Når man har et overskud af mad, gemmes fedtstoffer normalt som dråber i fedtceller, der dermed langsomt udvider sig i størrelse. Når iltningen bliver utilstrækkelig, udsendes stresssignaler, der sikrer, at der dannes ny blodforsyning, så fedtcellerne fortsat kan iltes.

”Historisk har det været nødvendigt at kunne opbevare næring til hårde tider. Men nutildags, hvor der ikke er mangel på mad, får det ofte den konsekvens, at fedtdepoterne vokser så meget, at iltningen og blodtilførslen bliver utilstrækkelig. Det fører til, at fedtcellerne ødelægges og til sidst dør. På den måde omdannes sundt fedtvæv til farligt væv, og risikoen for livsstilssygdomme som type 2-diabetes stiger markant.”

Hvid, brun og beige

Et sundt fedtvæv er altså ikke et spørgsmål om størrelse men mere et spørgsmål om iltning, blodtilførsel og ikke mindst signalstoffer fra vævet til andre organer. Derfor har forskningen på området i øjeblikket også fokuseret på at karakterisere fedtvæv. I dag taler man minimum om tre typer af fedt: hvidt, brunt og senest også beige.

Det hvidt fedtvæv specialiserer i at oplagre overskydende energi som fedtstoffer, hvorimod det brune fedtvæv er i stand til at forbrænde næringsstoffer og omdanne energien i det til varme. Det brune fedtvævs farve skyldes nemlig de jernholdige proteiner, som er til stede i cellens kraftværker, mitokondrierne, samt et større antal af blodkar. Det beige fedtvæv er en blanding af de to typer fedt.

”Vi arbejder i disse år på at prøve at forstå, hvad der karakteriserer de forskellige væv og ikke mindst hvordan man kan omdanne en type væv til en anden type. Hvis man fx kan få kroppen til at omdanne de hvide fedtceller til beige eller brune fedtceller, vil det være en stor fordel i forhold til forbrændingen og skabelsen af sunde fedtvæv.”

Scherer og hans kollegaer mener altså, at større mængder af brune eller beige fedtceller eller en forbedring af deres aktivitet kan behandle fedme og rette op på de skadelige konsekvenser af et usundt stofskifte. Endnu mangler de dog det endegyldige bevis for, at omdannelsen fra hvid til beige eller brun er nok.

Det fede organ

De seneste 20 års forskning har således ført til, at det ensfarvede og entydige billede af fedt er blevet langt mere farverigt og mange-facetteret. Philipp Scherer mener derfor også, at tiden er inde til at anskue fedtvævet på en helt anden måde end tidligere.

”I bund og grund opfører fedtvæv sig – helt ligesom andre organer kroppen – som en samling af celler, som udfører en eller flere meget specialiserede funktioner. Og jo mere vi undersøger fedtvævet, jo mere væsentligt og centralt fremstår det i menneskets krop. De seneste års forskning har fx vist, at fedtvævet spiller en stor rolle i udviklingen af kræft og i bekæmpelsen infektionssygdomme.”

Indtil flere parasitter bruger fedtcellerne som opholdssted under sygdommen, fx Trypanosoma cruzi, som er kendt fra Chagas disease, på samme måde som malariaparasitter tager ophold i røde blodlegemer. Og fedtceller kan tilsyneladende også spille en afgørende rolle i forbindelse med fx brystkræft.

”Fedtvævet spiller en afgørende i flere kræfttyper, hvor man kan se, at cellerne i fedtvævet interagerer med og langsomt infiltreres af kræftcellerne. Det ses fx i mælkekirtlerne hos kvinder, hvor kræftcellerne udnytter fedtcellernes udskillelse af vækstfaktorer og andre stoffer.”

Ingen magisk pille endnu

Tiden har altså vist, at det langtfra kun er leptin og adiponektin, der er betydningsfulde signalstoffer fra fedtvævet til at kommunikere med andre væv og celler. Når megen fokus alligevel er på netop de to stoffer, skyldes det, at mange forskere, herunder Scherer, anser dem for at være nøglen til at løse verdens problemer med metaboliske sygdomme som type 2-diabetes og hjertekarsygdomme.

”Adiponektin lader til at have en utrolig væsentlig rolle. I fedtvævet er det med til at sikre udviklingen af nye små fedtceller og blodårer og dermed en tilstrækkelig iltning af vævet. Vi har fundet adiponektin-receptorer i både lever, hjerte, nyre og bugspytkirtel, og det er bevist, at proteinet direkte øger insulin-sensitiviteten i en række forskellige væv, ligesom det beviseligt nedsætter risikoen for blodpropper og øger sårhelingen.”

Philipp Scherer mener derfor, at adiponektin er en af de væsentligste biomarkører, når man skal måle sundhed fx menneskers risiko for at få diabetes og hjertekarsygdomme. Genetiske studier har blandt andet vist, at mutationer i genet for adiponektin forøger risikoen for netop disse lidelser. Dermed udgør stoffet og ikke mindst kroppens adiponektin-receptorer et væsentlig mål for fremtidige behandlinger.

”Desværre er der ingen magisk pille endnu, da man ikke kan behandle med adiponektin. Proteinet er svært at fremstille syntetisk og også ustabilt i pilleform, men der forskes allerede i at udvikle stoffer, der ligner adiponektin, og som, hvis personen ikke selv producerer tilstrækkeligt af stoffet, kan stimulere receptorerne i de forskellige typer væv. På den måde vil man effektivt forbedre insulinsensiviteten og dermed behandle en sygdom som type 2-diabetes.”

Professor Philipp Scherer modtager EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2017 på 6 millioner kroner for sit enestående bidrag til en større forståelse af diabetes.

Philipp Scherer
Professor
The main focus in our laboratory is the identification and physiological characterization of adipocyte-specific gene products and the elucidation of pathways that are an integral part of the complex set of reactions that drive adipogenesis. The hope is to unravel novel mechanisms and identify novel proteins that could serve as potential links between the adipocyte and the process of whole body energy homeostasis, thereby defining novel targets for pharmacological intervention and further define the role of adipose tissue as an endocrine tissue. Until recently, adipose tissue has been considered to be a mere storage compartment of triglycerides. It is now becoming clear that adipocytes are highly responsive to extracellular stimuli, play a central role in overall energy homeostasis and are also essential for certain aspects of the immune system.