EN / DA
Disease and treatment

Gener fra isolerede folkeslag røber fedmens akilleshæl

Forskere har i årevis forgæves søgt i høstakken af menneskelige gener efter den nål, der har ført til verdens fedmeepidemi. Kigger man på verdens befolkningers samlede pulje af gener, er der ingen tydelig sammenhæng mellem genændringer og fedme. En dansk forskergruppe i stedet kigget på generne fra isolerede befolkninger og har endnu engang fundet et gen, der føre til ny behandling mod fedme.

Skal man kurere en sygdom, er det essentielt at kende årsagen. Kender man den ikke, kan man oftest kun behandle symptomerne. Sådan er det langt hen ad vejen, når det drejer sig om fedme. Godt nok er de umiddelbare årsager for meget mad og for lidt motion. Den underliggende genetiske ubalance, der fører til en ubalance i vores stofskifte og energibalance har forskerne derimod haft utrolig svært ved at fastslå. Danske forskere har dog med stor succes anvendt en ny metode til at afsløre fedmens genetiske grundlag.

”Hvor forskere tidligere uden held har sammenholdt genetiske datasæt fra store befolkningsgruppe, har vi i stedet valgt at undersøge små befolkningsgrupper, der har levet under barske og isolerede leveforhold, hvor usædvanlige genetiske varianter har kunnet udvikle sig. Derfor kan vi se meget tydeligere mellem genvariationerne og tendenser til fedme. Og på den måde får vi nogle meget klare bud på, hvilke gener vi skal forsøge at op- eller nedregulere, hvis vi skal behandle fedme,” forklarer professor Torben Hansen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

Hele bidder af genomet

De danske studier har især kredset om den grønlandske inuitbefolkning. De er særlig interessante, dels fordi de har levet under ekstreme forhold under udvandringen fra Sibirien og videre over det nordlige Canada, dels fordi de i en lang årrække har leverede under isolerede og usædvanlig kolde forhold og af en kost der er meget fattig på kulhydrater.

”Det har sat tydelige genetiske spor i den grønlandske befolkning, så deres gener er meget, meget anderledes end europæernes. Og fordi befolkningens samlede arvemasse er mindre og har været under et større selektionspres, slår tilfældige ændringer af arvemassen langt nemmere igennem. Derfor har vi kunnet finde nogle meget tydelige selektionsmarkeringer i deres genom.”

Den nye forskning er gjort muligt ved hjælp af såkaldt chip-genotyping, der gør det muligt på en hurtig og effektiv måde at se på helt specifikke bidder af genomet. Så forskerne er i stand til at screene og sammenligne gener i de områder, hvor de i forvejen ved, at der er mange gener forbundet med stofskifte og så sammenholde de konkrete ændringer med fysiske karakteristika hos den enkelte som fx overvægt.

”Når vi sammenligner genvariationer og sundhedsdata blandt mere end 5.000 grønlandske inuitter, kan vi se, at 1 ud af 25 har en særlig variation i genet ADCY3, og de personer har en meget svær arvelig fedme forbundet til ændringen i genet. Vi fandt endda syv grønlændere, der manglede begge kopier af genet. De var meget tykke.”

Resistente overfor fedme

Studiet af ADCY3 er det seneste af en perlerække af studier, der søger at afdække potentielle årsager og dermed behandlingsmuligheder for stofskiftesygdomme som fedme eller diabetes. I 2014 Torben Hansen og hans kollegaer et tilsvarende studie i Nature, hvor de fandt, at en alvorlig mutation i genet TBC1D4 hos 1/6 af alle grønlændere..

”Proteinet, som genet koder for, skal sikre, at sukker i blodet bliver optaget i musklerne. Mutationen gør, at det ikke sker. Det kan have været en fordel før i tiden, hvor inuitterne spiste meget få kulhydrater og derfor med fordel kunne på sukkeret i blodet, men i dag fører til en voldsom forhøjet risiko for at få diabetes. Har du to kopier af genvarianten er der 60 % risiko for at få type 2 diabetes, inden du bliver 60.”

Forskerne er allerede i gang med at finde en kur for de her mennesker, og foreløbige forsøg tyder på, at den kur hedder motion, da netop det øger optaget af sukker fra blodet. Det er dog slet ikke kun inuitterne, der kommer til at nyde godt af den nye viden. Forsøgene på de små isolerede befolkningsgrupper gør det nemlig muligt at sætte forstørrelsesglasset på helt specifikke dele af menneskets stofskifte.

”Det vi kan se gennem forsøgene med inuitterne er, hvad der sker, hvis man slår nogle af de her gener helt fra. Så vi får nogle klare svar på, hvad de enkelte gener og proteiner betyder for udviklingen af fedme og diabetes. Og de svar kan vi sagtens bruge til at behandle andre befolkningsgrupper, hvor udtrykket af generne kun er ude af balance - i stedet for at være som hos inuitterne.”

Det nye studie af ADCY3 og fedme er et godt eksempel på det. Forskerne har i mus forsøgt at øger aktiviteten af genet, og det gør musene helt resistente over for fedme. Håbet er derfor at lære forstå, hvordan ADCY3 virker, for derefter at kunne aktivere det i mennesker.

”Vi så noget tilsvarende da forskere studerede familier med ekstreme cholesterol-niveauer. De fandt, at de alle havde fejl i genet PCSK9. Det førte til udvikling af en ekstrem effektivt medicin – ikke blot hos de ramte familier – men hos alle, der lider af for høj cholesterol. Vi håber på samme måde, at vi ved at tilstrækkelig mange af de her mutationer hos inuitterne, kan finde gener og en metode til at regulere, så vi hjælpe de svært overvægtige mennesker.”

Artiklen ”Genetic architecture of obesity and related metabolic traits — recent insights from isolated populations” er udgivet i Current Opinion in Genetics & Development. Flere af artiklens forfattere er ansat på the Novo Nordisk Foundation Centre of Basic Metabolic Research på Københavns Universitet. Artiklerne "Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes” og “A common Greenlandic TBC1D4 variant confers muscle insulin resistance and type 2 diabetes” er tidligere udkommet i tidsskriftet Nature.