EN / DA
Krop og sind

Vores celler udvikles gennem dramatiske ændringer i genernes 3D-struktur

Alle menneskets celler indeholder den samme genomiske instruktionsbog. Forskellige celletyper aflæser dog bogens DNA-strenge forskelligt og har derfor vidt forskellige egenskaber. Nu har danske forskere vist, at foldningen af DNA-strengene ændres dramatisk og hurtigt, når en stamcelle specialiserer sig, og at dette tilsyneladende spiller en mere aktiv rolle end tidligere antaget i regulering af, hvilke gener, der kommer til udtryk.

Koden til alt liv findes i genomet, der er lange DNA-strenge med en simpel fire-bogstav-kode. På forunderlig vis skaber vekselvirkningen mellem DNA-molekyler og omgivelserne grundlaget for alt liv på jorden. DNA-strengen indeholder al den information, der skal til for at danne et individ, og denne streng er den samme i alle celler. Det er den præcise aflæsning af DNA strengen i den enkelte celle, der afgør, hvilke egenskaber cellen har.

”Vi har længe vidst, at stamceller gennemgår en omfattende ændring af deres genudtryk, når de specialiserer sig og fx udvikler sig til fedtceller. Det nye er, at vi nu har vist, at foldningen af DNA-strengene spiller en meget aktiv rolle i den dynamiske omprogrammering af genomet,” forklarer professor Susanne Mandrup fra Institut for Biokemi og Molekylærbiologi på Syddansk Universitet.

Styr på 20.000 forskellige gener

Stamceller udvikler sig ved at skrue op og ned for udtrykket af bestemte gener. På den måde justerer cellerne deres funktion, så de fx kan udvikle sig fra en stamcelle til en fedtcelle. Forskerne benyttede forstadier til fedtceller, såkaldte præ-fedtceller, fra mus, for at undersøge, hvad der sker med DNA-strengen, når cellerne specialiserede sig.

Cellerne blev dyrket i kultur og stimuleret til at udvikle sig til fedtceller. Vha. en ny teknologi– kaldet promoter-capture Hi-C – målte forskerne, hvordan alle de godt 20.000 forskellige gener i genomet interagerer med andre områder i genomet. De målte også bindingen af genregulerende proteiner til genomet samt den præcise aflæsning af genomet.

”På den måde kan vi følge, hvordan den tredimensionelle struktur i genomet ændrer sig under udvikling af fedtceller og sammenholde det med, hvilke gener der er aktive. Vi bruger fedtcelleudvikling, som et modelsystem til at sige noget generelt om, hvilken rolle foldningen af DNA-strengen spiller for aflæsningen af genomet.”

Tænd/sluk i 3D

Det nye studie viser, at foldningen af DNA-strengen spiller en langt mere vigtig og dynamisk rolle end tidligere antaget i forhold til regulering af aflæsningen af genomet. Inden for kun fire timer fra cellerne var blevet stimuleret til at blive fedtceller, kunne forskerne se en markant reorganisering af genomet.

”Vi kunne se, at områder, der på selve DNA-strengen er langt fra hinanden, kommer tæt på hinanden på grund af foldningen af DNA-strengen. På den måde blev aflæsningen af bestemte gener aktiveret eller hæmmet af områder, der lå langt væk på genomet.”

Denne aktivering sker via særlige gen-regulatoriske områder i genomet - de såkaldte enhancere – der aktiveres, når de binder til særlige proteiner.

”Enhancerne ligger typisk langt fra de gener, de regulerer, men foldningen af DNA-strengen gør, at de kan interagere med genernes promotere - dvs. de steder i genomet, hvor aflæsningen af generne starter. Parringen af en prromoter med en eller flere enhancere gør, at genet kan aktiveres. I vores forsøg kan vi se, at parringen mellem enhancere og promotere er meget mere dynamisk end tidligere antaget.”

Udover at disse interaktioner er meget dynamiske, fandt forskerne også, at bestemte proteiner, såkaldte co-repressorer, som man ellers tidligere kun havde troet slukkede for aktiviteten af enhancerne og dermed generne, i den her sammenhæng også så ud til at bidrage til en aktivering af enhancerne.


Stor betydning for videre forskning

De proteinkodende gener udgør kun ca. 1,5 % af de omkring 3 milliarder basepar i det menneskelige genom. Funktionen af de resterende 98,5 % af genomet er for en stor dels vedkommende ukendt. En væsentlig del af genomet – måske helt op til 20-40% - er involveret i reguleringen af aflæsningen af gener.

”Det har altid fascineret mig, hvordan alle menneskets celler kan indeholde det samme genom med de samme gener og alligevel udføre vidt forskellige funktioner i kroppen. Det handler her om at forstå, hvordan der bliver tændt og slukket for bestemte genprogrammer. Det nye studium giver et helt nyt indblik i, hvordan denne regulering foregår.”

Den ny viden bidrager altså ikke direkte til helbredelsen eller forståelsen af én bestemt sygdom. I stedet er der tale om ny grundlæggende viden, som kan bruges til at forstå, hvordan gener reguleres i menneskets celler. På den måde kan den ny viden bidrage til generel sygdomsforståelse og kan få stor betydning for mange fremtidige studier af sygdomme som fx kræft og udvikling af livsstilssygdomme som fedme og Type 2-diabetes.

Artiklen ”Dynamic Rewiring of Promotor-Anchored Chromation Loops during Adipocyte Differentiation” er udgivet i Molecular Cell. Professor Susanne Mandrup modtog 19. maj Novo Nordisk Foundation Lecture 2017. Hun modtog i 2015 Novo Nordisk Fondens Advanced Grant til projektet ”Uncovering the molecular basis for nutritional reprogramming of the endocrine pancreas using novel in situ and genome-wide approaches” ligesom hun netop har modtaget 65 mio. kr. fra Danmarks Grundforskningsfond til et nyt Center for Functional Genomics and Tissue Plasticity (ATLAS).

Susanne Mandrup
Professor
Susanne Mandrup is Professor at Department of Biochemistry and Molecular Biology at the University of Southern Denmark where she serves as Director of the Center of Excellence in Functional Genomics and Tissue Plasticity (ATLAS) and the newly established Center for Adipocyte Signaling (ADIPOSIGN), as well as Head of the Functional Genomics & Metabolism Research Unit. Furthermore, she is Chair of Biochemistry and Molecular Biology at the Danish Institute of Advanced Study (D-IAS). Dr. Mandrup obtained her PhD in Biochemistry in 1992 from the University of Southern Denmark (formerly Odense University) and was postdoc in the lab of Prof. M. Daniel Lane at Johns Hopkins University, Baltimore 1995-96. She was recruited back to Odense as Assistant Professor in 1996 and was promoted to full Professor in 2008. The Mandrup Group has contributed significantly to the genome-wide understanding the cross-talk between transcriptional regulation and metabolism, particularly in the context of adipocyte differentiation and function. The current focus of the group is to understand the in vivo plasticity of cells in adipose tissue and the endocrine pancreas, and to understand the basic mechanisms of transcriptional enhancers. The group combines sequencing-based functional-genomics approaches with detailed molecular analyses to study these processes in mouse models, human biopsies, and cell cultures. Dr. Mandrup is an elected member of the Royal Danish Academy of Sciences and Letters, Academia Europaea, AcademiaNet, and the European Molecular Biology Organization (EMBO).