EN / DA
Krop og sind

Uventet kædereaktion fører til massedød af onde bakterier

Menneskets tarmsystem er en kampplads mellem ”gode” bakterier, der fx hjælper med fordøjelsen, og de ”onde”, der kan gøre os syge. Én af kroppens våben til at dræbe de onde bakterier er små proteinfragmenter –antimikrobielle peptider. Nogle af kroppens enzymer splitter dog de antimikrobielle peptider til hundredevis af små fragmenter. Hidtil har forskere troet, at denne proces ødelagde våbnet, men ny forskning viser, at hvert af de små fragmenter specifikt angriber og dræber særligt onde bakterier. Forskerne vil nu udvikle denne naturligt udviklede splitterbombe som alternativ til antibiotika samt til at øge det generelle tarmsundhed.

Opgaven lyder egentlig simpel nok. Det drejer sig om at bekæmpe fjenden og passe på sine allierede, men når den kamp foregår i det inderste af vores tarmsystem, kan det være vanskeligt at forstå processerne. Ikke desto mindre er netop menneskets forsvarsværk i tarmen enormt vigtig at forstå, fordi det er nøglen til at undgå sygdom og styrke sundhed. Nu har forskere fået et stort gennembrud i at forstå, hvordan tarmsystemet holder udefrakommende fjender fra at trænge ind i kroppen.

”Paneth-cellerne, der findes på overfladen i tyndtarmen, udskiller defensiner: små proteinfragmenter, der kan dræbe patogene bakterier. Vi forstod ikke, at selve tarmvæsken tilsyneladende splitter nogle af disse defensiner i hundredevis af stykker. Nu kan vi se, at den proces faktisk ikke ødelægger defensinerne, men tværtimod skaber hundredevis af nye små og langt mere specifikke våben. Nu håber vi at kunne kopiere den her splitterbombe til at behandle bakterielle infektioner – som et alternativ til de antibiotika, vi har i dag og som i stigende grad ikke virker,” forklarer én af forskerne, Benjamin Anderschou Holbech Jensen fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research.

Forrykkede bakteriebalancen

For at forstå hvorfor det defensive våben som tyndtarmens Paneth-celler udskiller tilsyneladende bliver ødelagt lige så snart det kommer ud i selve tarmen besluttede forskerne at undersøge i laboratoriet, hvordan de enzymer – proteaser – der findes i tyndtarmens duodenalvæske reagerer med to af de vigtigste defensiner: human-α-defensin 5 (HD-5) og 6 (HD-6).

”Vi fulgte enzymernes nedbrydning af defensinerne ved at bruge væskekromatografi og massespektrometri, og på den måde kunne vi både identificere og afprøve, hvordan de enkelte defensin-fragmenter påvirkede vækst af forskellige typer af bakterier. Mens HD-6 tilsyneladende slet ikke blev påvirket af proteaserne, grundet dannelsen af et peptid nanonet, der fungerede som et værn mod enzymer, så blev HD-5 klippet helt i småstykker, hvilket man tidligere har mistænkt ville inaktivere de antimikrobielle egenskaber. Så det var lidt af en overraskelse vi fik, da vi testede deres virkning på bakterierne.”

Forskerne havde nemlig ventet, at HD-5 fragmenterne ville være helt eller delvist uvirksomme overfor bakteriers vækst. I stedet viste det sig, at de hundredevis af fragmenter gav ophav til nye og endnu mere aktive kombinationer. Og forskerne kunne se, hvordan HD-5 forrykkede bakteriebalancen til det positive.

”De onde patogener blev dræbt, mens der blev skabt endnu mere gunstige forhold for de bakterier, som vi gerne vil have i tarmen. Så et enkelt simpelt peptid, HD-5, fungerer altså som en slags splitterbombe, der virker til at være helt centralt for at vores tarmsystem er fintunet og med en sund ligevægt.”

Lovende veje til at udvikle lægemidler

Det nye fund er overraskende, da man indtil nu har troet, at den biologiske nedbrydning inaktiverede ét af tarmens mest betydningsfulde våben mod udefrakommende fjender. I stedet fører nedbrydningen altså til hundredvis af fragmenter, der alle har unik specificitet og en bakteriel drabsstrategi.

”Vi havde godt fornemmet, at HD-5 i særdeleshed og defensiner i almindelighed måtte være vigtige, idet evolutionen har bevaret dem gennem årtusinder og på tværs af forskellige arter, lige fra planter, fisk, fugle og over til pattedyr, med kun meget lille variation fra art til art. De er dermed én af de mest konserverede forsvarsmekanismer fundet i biologien. Men at evolutionen ligefrem har udviklet klynger af fragmenter, der først aktiveres, når de når ud i tarmen og hvis cocktail er så målrettet og effektiv mod de onde – uden at skade de gode bakterier – som vi her finder, er dybt fascinerede.”

Og fundet kan vise sig særdeles værdifuldt i den kamp mod de multiresistente bakterier, som eksisterende antibiotika må give op overfor. Den rigtig gode nyhed er nemlig, at mens HD-5 er et relativt langt proteinfragment på 34 aminosyrer, der er stærkt afhængig af en yderst specifik struktur, der er vanskelig at fremstille syntetisk, så vil det derimod relativt simpelt kunne lade sig gøre at fremstille de typisk 9 peptidlange lineære mikrofragmenter, som HD-5 bliver til når det bliver splittet op.

”De her resultater udvider markant vores forståelse af, hvordan kroppen opretholder balancen af vores mikrobiom og hvor kompleks tarmens forsvarsmekanismer er. Samtidig viser de særdeles lovende veje til at udvikle lægemidler mod bakterieinfektioner, men faktisk også mod diabetes, hjertekarsygdomme og andre mikrobiom relaterede komplikationer, da andre af vores forsøg viser, at defensinerne sænker kolesterolniveauet markant og i hvert fald i mus kan både mindske risikoen for at udvikle nonalkoholisk fedtleversygdom og også behandle den. Disse studier er vi i øjeblikket ved at udvide til specifikke humaniserede modeller for diabetes-accelereret arteriosklerose samt generel åreforkalkning, hvilket sammenlagt er ansvarlig for tæt mod en tredjedel af alle dødsfald i den vestlige verden.”

Artiklerne ”Paneth cell α-defensins HD-5 and HD-6 display differential degradation into active antimicrobial fragments” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ”Human Paneth cell α-defensin 5 treatment reverses dyslipidemia and improves glucoregulatory capacity in diet-induced obese mice” er udgivet i American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism. Benjamin Anderschou Holbech Jensen modtog i 2017 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet “A Novel Oral Combination Therapy Targeting the Gut Microbiome to Alleviate Insulin Resistance and Type 2 Diabetes–linked Aortic Valve Stenosis.”

Benjamin Anderschou Holbech Jensen
International Researcher
In the molecular understanding of metabolic diseases a major gap exists between basic genetic and microbiome discoveries and their impact on physiology and the potential for clinical translation. The Hansen Group aims to bridge this gap by bringing together genomics discovery and epidemiology, culminating in a physiological and clinical understanding of genomics in metabolism. To study the role of selected genetic variants in human metabolism, we perform physiology and intervention studies based on recruit-by-genotype principles. We also investigate families and populations with extreme metabolic phenotypes and perform physiology and intervention studies in selected individuals with specific microbiome signatures. Finally, we investigate targeted clinical management of carriers of selected high-impact variations in the human genome.