Tarmbakterier afgør, om kræftbehandling virker eller ej

Dine tarme er fyldt med milliarder og atter milliarder af bakterier, som har langt større effekt på dit helbred, end du formentlig kan forestille dig.

Tarmbakterier har blandt andet effekt på din risiko for at udvikle alt fra Alzheimers til type 2-diabetes, og ny forskning har vist, at tarmbakterier også har betydning for, om kræftbehandling virker eller ej.

Helt nyt forskningsarbejde viser, hvorfor en bestemt type bakterier er nødsaget til at være til stede i tarmene, for at behandling med immunterapi for lungekræft kan hjælpe patienten mest muligt.

Forskningen er offentliggjort i Science.

"For nogle år siden viste vores franske kollegaer, at behandling med antibiotika inden immunterapi nedsætter effekten af kræftbehandlingen, og at årsagen er, at antibiotika dræber en helt bestemt type tarmbakterier, som er nødvendige for at få en god effekt af immunterapi. I dette studie identificerer vi mekanismen bag nødvendigheden af denne bakterie," forklarer en af de danske bidragydere til studiet, gruppeleder ved Translational Cancer Genomics ved Kræftens Bekæmpelse Zoltan Szallasi.

Antibiotika reducerer kroppens immunrespons mod kræft

Det tidligere studie fra den franske gruppe viste, at antibiotika slår bakterier af typen Enterococcus hirae ihjel. Det er alt andet end godt, fordi denne type bakterier ser ud til at være nødvendig for et godt immunrespons ved behandling med immunterapi eller kemoterapi.

Immunresponset hjælper i store træk kroppen med selv at identificere og dræbe kræftceller, men uden bakterierne mangler immunforsvaret den rette skydeskive, viste det tidligere studie, og kræften bliver ikke slået ned.

I det nye studie viser forskerne, hvordan bakterien E. hirae hjælper immunforsvaret med at ramme plet.

"Fra vores tidligere studie vidste vi, at denne bakterie på en eller anden måde er i stand til at aktivere immunforsvarets dræberceller, kaldet cytotoksiske T-lymfocytter (CTL). Disse CTL'er kan identificere kræftceller som fremmede celler og derefter slå dem ihjel. Derved hjælper immunforsvaret til med at få kræftcellerne ryddet af vejen," siger en anden af forskerne bag studiet, professor Laurence Zitvogel fra Immunology and immunotherapy Laboratory ved Institut Gustave Roussy i Frankrig.

Bakterier udtrykker antigen, som ligner antigen fra kræftceller

CTL'erne genkender faktisk ikke hele kræftcellen, men kun et lille peptid (et antigen), som sidder på kræftcellens overflade som en rød klud for kroppens dræberceller.

Hvis CTL'erne skal genkende denne røde klud som en skydeskive at sigte efter, er det dog en kæmpe fordel, hvis dræbercellerne har set antigenet før. Det skal ligge i immunforsvarets hukommelse, og det er blandt andet den proces, som ligger til grund for vaccineudvikling. Der lærer vaccinen immunforsvarets dræberceller at genkende antigener på overfladen af eksempelvis virus eller bakterier, så de med det samme angriber dem, hvis de møder dem i kroppen.

Her kommer det nye studie ind i billedet:

"I vores studie opdagede vi, at E. hirae udtrykker et antigen, som er meget ens med de antigener, der bliver udtrykt på overfladen af kræftceller. Det betyder, at CTL'er, som tidligere har været i kontakt med E. hirae, allerede er i stand til at identificere kræftceller med lignende antigener på overfladen," forklarer Laurence Zitvogel.

Forskerne fandt også, at en såkaldt bakteriofag (en virus, der angriber bakterier) kaldet Siphoviridae også udtrykker det omtalte antigen og er i stand til at angribe andre bakterier og dermed få dem til også at udtrykke antigenet på overfladen.

Flere fund styrker bevisbyrden

For at bekræfte deres fund undersøgte forskerne effekten af behandling med kemoterapi og immunterapi hos kræftramte mus, som havde fået ændret på aminosyresekvensen i det omtalte antigen i enten bakterierne selv eller på overfladen af tumorcellerne.

Dette forsøg viste, at når antigenet blev ændret i enten tumorcellerne eller i bakterierne, mistede musene deres immunrespons, og behandlingen med kemoterapi og immunterapi mistede den del af den helbredende effekt, som immunforsvaret ellers stod for.

Ydermere fandt forskerne, at E. hirae, som ikke bærer antigenet på overfladen, heller ikke hjælper immunforsvaret med at genkende tumorceller.

Forskerne lavede også forsøg, hvor de i cellekulturer udsatte CTL'er for antigenerne og derefter undersøgte, om de kunne genkende og slå tumorceller ihjel. Det kunne CTL'erne ikke, når de havde været eksponeret for modificerede antigener.

"Tumorcellerne bærer et antigen, som aktiverer immunforsvarets dræberceller, og vi har i dette studie identificeret det peptid, som er ansvarlig for fænomenet," siger Zoltan Szallasi.

Dansk forsker har bidraget med genomsekventering af tarmbakterier

Zoltan Szallasis bidrag til studiet er genomsekventering af bakterierne i afføringsprøver fra patienter med kræft.

Da der lever tusindvis af forskellige bakteriearter i tarmene, kan man ikke bare kigge på dem under et mikroskop og identificere, om eksempelvis E. hirae er til stede i tarmene hos den ene patient eller den anden. Det lader sig ikke gøre.

I stedet gør forskerne det, at de analyserer på hele den mængde DNA, der findes i tarmene hos den enkelte person. Efterfølgende filtrerer de alt det DNA, som stammer fra værten, fra og laver bioinformatiske analyser på det resterende genomiske datasæt for ud fra den samlede genetiske information at identificere de tilstedeværende bakterier.

På den måde kan forskerne se, om E. hirae er til stede i tarmene hos den enkelte patient eller ej.

"Det kan vi også gøre med den enkelte kræftpatient for muligvis at se, hvor godt de vil reagere på behandling med immunterapi," forklarer Zoltan Szallasi.

Tarmbakterier kan blive mål for ny kræftbehandling

Både Laurence Zitvogel og Zoltan Szallasi mener, at der er store perspektiver i den nye opdagelse.

For det første kan forskere nu forklare, hvorfor behandling med immunterapi kan blive markant ringere, end læger forestiller sig, hvis patienterne forinden er blevet behandlet med en kras antibiotikakur.

"Eksempelvis oplever lungekræftpatienter ofte at få svære lungeinfektioner, og når man behandler dem med antibiotika, dræber man ikke bare bakterierne i lungerne, men også i tarmene. Det kan medføre, at den efterfølgende immunterapi ikke virker så godt, som den ellers kunne," siger Zoltan Szallasi.

Laurence Zitvogel mener, at opdagelsen kun er den første af flere, som vil pege på, hvordan sammensætningen af bakterier i tarmene spiller ind i, hvordan en lang række behandlinger mod ikke bare kræft, men også andre sygdomme, har en effekt.

"Vi tror på, at når man tager antallet af bakterier og bakteriofager i tarmene i betragtning, må der være adskillelige antigener i tarmmikrobiomet med mange ligheder med antigener på overfalden af syge celler. Disse antigener kan benyttes direkte til at stimulere immunforsvaret og forbedre effektiviteten af eksempelvis kræftbehandlinger. I fremtiden kan mikrobiomet blive en biomarkør eller sågar et mål for nye behandlinger mod kræft," siger Laurence Zitvogel.