Optaget af dopamin i hjernens nerveceller fungerer ikke på den måde, som forskere hidtil har troet. Lærebøgerne vedrørende dopamin og måske også andre neurotransmittere skal skrives om, samtidig med at opdagelsen kan få betydning for udvikling af lægemidler mod en masse sygdomme og lidelser relateret til hjernen.
Ny forskning viser, at nervecellerne i hjernen ikke optager dopamin på den måde, som forskere hidtil har troet.
I stedet for at være udelukkende afhængig af natriumkoncentrationerne på tværs af nervecellernes cellemembran er optaget også afhængigt af koncentrationen af kalium.
Opdagelsen ændrer fundamentalt på forståelsen af, hvordan hjernen regulerer tilgængeligheden af dopamin – og måske også andre neurotransmittere. Det kan få betydning for ikke bare forståelsen af forskellige sygdomme og lidelser i hjernen, men også hvordan man behandler dem.
"Vores opdagelse er i essensen et nyt lægemiddelmål for behandlinger til personer med eksempelvis skizofreni eller ADHD, som begge kan behandles ved at regulere tilgængeligheden af dopamin i hjernen. Desuden åbner fundet op for, at samme mekanisme er til stede i reguleringen af flere andre neurotransmittere, hvilket kan have betydning for behandlingen af mange flere psykiatriske lidelser," forklarer en af forskerne bag opdagelsen, professor Claus Juul Løland fra Institut for Neurovidenskab ved Københavns Universitet.
Forskningen er netop offentliggjort i Nature Communications.
Ioner regulerer optaget af neurotransmittere
Claus Juul Lølands opdagelse omhandler det transportprotein, der sidder i nervecellerne i hjernen og sikrer optaget af dopamin fra omgivelserne.
Når vores sanser opfanger noget godt, for eksempel smagen af chokolade, bliver nerveceller i hjernen stimuleret og frigiver dopamin til omgivelserne. Dopamin påvirker andre nerveceller med den effekt, at vi får en følelse af motivation eller belønning. Vi vil gerne have mere chokolade.
På et tidspunkt skal effekten af dopamin lukkes ned igen, så nerverne kan modtage et nyt skud dopamin, og det sørger transportproteiner i nervecellernes cellemembran for.
Ved hjælp af forskellen i koncentrationen af natriumioner på indersiden og ydersiden af cellemembranen er transportproteinerne i stand til at trække dopaminmolekylerne ind i cellerne igen og derved nulstille dopaminsignalet.
Vil man øge effekten af dopamin i hjernen, skal man altså slukke for dopamintransportproteinet, og det gør et helt bestemt stof, nemlig kokain.
"Vi har i rigtig mange år vidst, at reguleringen af dopamin foregår på denne måde. Det samme gælder alle de andre neurotransmittere, som også bliver reguleret ved, at de specifikke transportproteiner udnytter gradienten af natrium over cellemembranen til at suge neurotransmitterne til sig som en støvsuger," forklarer Claus Juul Løland.
Dopamin reguleres også af kalium
Der findes dog ét transportprotein, som ikke udelukkende benytter natrium, men også kalium, til at transportere neurotransmittere ind i cellerne.
Det drejer sig om serotonintransportproteinet.
Fordi serotoninoptaget er reguleret af ikke én, men to, ioner, kan optaget effektiviseres og bedre finjusteres. Et potent lægemiddelmål kunne være at afkoble effekten af den ene ion, hvis ikke effekten af en behandling skal være enten at tænde eller slukke for transporteren, men bare at ”skrue lidt på knapperne”.
Det nye forskningsresultat viser, at dopamin også reguleres af kalium.
"Det er en stor opdagelse, fordi vi i de seneste 40 år har troet, at serotonin er den eneste neurotransmitter, som reguleres ved hjælpe af kaliumgradienten. Da vi nu kan se, at det også gælder for dopamin, kan det være, at det faktisk gælder for langt flere neurotransmittere. Det åbner op for mange flere muligheder for medicinsk at skrue på reguleringen af disse neurotransmittere og derved behandle mange forskellige sygdomme," siger Claus Juul Løland.
Flere forsøg blev til aha-oplevelse
For at komme til erkendelsen af den rolle, som kalium spiller i reguleringen af dopamin i hjernen, måtte forskerne lave flere forskellige forsøg.
For det første overudtrykte forskerne dopamintransportproteinet i overfladen af celler og høstede dem derefter, så de kunne studere effekten af dem i et velkontrolleret cellesystem.
Her kunne forskerne via radioaktivt mærket dopamin se, hvordan ændringer i koncentrationen af kalium inden i og uden for cellerne ændrede på cellernes optag af neurotransmitteren.
Forskerne lavede også forsøg, hvor de studerede cellerne og transportproteinernes aktivitet i detaljer under et mikroskop.
Begge typer af forsøg pegede i samme retning, nemlig at dopamintransportproteinerne er afhængige af kalium i reguleringen af optaget af dopamin.
Peger på helt nye lægemiddelmål
Ifølge Claus Juul Løland kan opdagelsen få stor betydning for behandling af forskellige sygdomme.
De forskellige transportproteiner er i forvejen attraktive mål ved medicinsk behandling af en lang række sygdomme og lidelser relateret til hjernen.
Optaget af serotonin er interessant i relation til behandling af angst, depression og PTSD.
Optaget af neurotransmitteren GABA er interessant i relation til behandling af epilepsi.
Optaget af dopamin er interessant i relation til behandling af Parkinsons sygdom, ADHD, afhængighed og skizofreni.
Hidtil har det været forbundet med forskellige udfordringer at lave medicin målrettet de forskellige transportproteiner, fordi det ikke altid er hensigtsmæssigt bare at lukke helt ned for dem. Som eksempel er det ikke hensigtsmæssigt at behandle Parkinsons, ADHD og skizofreni med kokain.
På samme måde kan det være forbundet med forskellige bivirkninger at lukke helt ned for transportproteinerne.
Flere behandlinger, der er målrettet serotonintransportproteinet, leder som eksempel til vægtøgning og seksuel dysfunktion.
Det nye forskningsarbejde peger dog på nye muligheder for at regulere optaget af i hvert fald dopamin, så det ikke længere drejer sig om enten at have dopaminsignalet tændt eller slukket. Måske kan man bare skrue lidt op for det ved blot at ramme transportproteinets muligheder for at udnytte kalium som energikilde.
"Vi peger på nogle muligheder for at lave helt nye former for lægemidler, der mere selektivt regulerer optaget af forskellige neurotransmittere, som er afhængige af kaliumgradienten på tværs af cellemembranen. Sådanne lægemidler kan formentlig tilbyde personer med en lang række psykiatriske diagnoser en helt ny form for behandling," siger Claus Juul Løland.
