EN / DA
Krop og sind

Ny viden: Sådan afgøres cellers skæbne

Både arv og miljø bestemmer en persons skæbne, men hvad bestemmer en celles skæbne? Bestemmer arv en celles skæbne allerede når den opstår, eller afhænger dens skæbne af det miljø, som cellen udvikler sig i? Den viden er af afgørende betydning for at skabe stamceller, der kan udvikle sig til bestemte typer celler, og den har derfor været genstand for mange videnskabelige diskussioner. Nu har forskere fundet det svar, som i sidste ende kan hjælpe med at behandle både kræft og diabetes.

Mange sygdomme skyldes tab af visse typer celler, som fx de insulinproducerende beta-celler i diabetes – eller fejlfunktion i celler som i kræft. Stamcelleforskere har kæmpet i årevis for at lære at gendanne normale sunde celler. Henrik Sembs gruppe på Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem, studerer bugspytkirtlen hos mus for at finde ud af, hvordan de insulinproducerende beta-celler dannes naturligt i kroppen, og hvordan stamceller kan påvirkes til at opføre sig ligesådan i laboratoriet.

"Vi undersøgte, hvor meget umodne celler – såkaldte progenitor-celler – bevæger sig rundt, mens bugspytkirtlen udvikler sig i fosteret. Og om deres rejse til bestemte områder i organer kan forklare, hvad de til sidst bliver til. Vi opdagede, at før progenitor-cellerne får bestemt deres skæbne, bevæger de sig meget rundt, og deres bevægelse bestemmes af, hvor meget af proteinet p120ctn de producerer. Ved at forstå denne mekanisme kan vi nu forbedre vores metoder til at fremstille de korrekte celletyper til fremtidig terapi af sygdomme som type 1-diabetes og få nyt indblik i, hvordan man kan forhindre kræft i at sprede sig," forklarer professor Henrik Semb, der er CEO for Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem, på Københavns Universitet.

Påvirker sammenhængskraften

At genoprette funktionen af dysfunktionelle organer kræver forståelse for, hvordan organers form opstår, og hvordan det påvirker cellernes skæbne. Tidligere forskning har givet modstridende resultater. Nogle resultater tyder på, at skæbnen for progenitor-celler er forudbestemt, idet deres skæbne bestemmes via arv, inden de finder deres endelige placering, mens andre resultater tyder på det modsatte: at skæbnen bestemmes via den endelige destination, dvs. gennem deres nærmiljø.

"Vi besluttede os derfor for at forsøge at finde svaret ved at se nærmere på, hvordan stamceller flytter sig rundt, og om deres bevægelser hænger sammen med deres endelige skæbne. Ved at optage tredimensionale film af fluorescensmærkede celler inden i den tidlige bugspytkirtel indså vi, at progenitor-cellerne, inden deres skæbnes forsegles, fortsætter med at flytte sig rundt, og at organets arkitektur skabes på den måde,” forklarer førsteforfatter, adjunkt Pia Nyeng fra Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology.

Fundet tyder på, at cellers skæbner ikke er forudbestemt, men snarere bestemt af miljøet ved deres endelige destination. For at undersøge, hvordan den endelige placering af celler i organet styres, fandt forskerne ud af, at signalproteinet p120ctn spiller en vigtig rolle.

"Det protein påvirker sammenhængskraften – de adhæsive kræfter – mellem cellerne. Celler med højt udtryk af P120ctn binder mere til andre celler end celler med lav ekspression af p120ctn. Det, vi så, var, at celler med højt udtryk af p120ctn forbliver i den centrale del af bugspytkirtlen, mens celler med lav ekspression af p120ctn bevæger sig mod den perifere del af bugspytkirtlen. Så cellerne sorteres simpelthen baseret på deres niveau af p120ctn."

Både arv og miljø

Bugspytkirtlen i fostertilstanden har to forskellige hovedområder: et domæne i midten, hvor de insulinproducerende beta-celler udvikler sig, og et ydre domæne, hvor de enzymproducerende acinar-celler opstår. For at teste deres teori mindskede forskerne kunstigt sammenhængskraften hos enkelte progenitor-celler i den centrale del af bugspytkirtlen ved at inaktivere genet, som koder for p120ctn.

"Vi optog så, hvordan de her celler opførte sig, og kunne se, at de bevægede sig ud mod den ydre del af bugspytkirtlen, hvor de udviklede sig til enzymproducerende acinar-celler."

Så på den ene side er progenitor-cellernes endelige miljø utvivlsomt afgørende for den retning, cellerne udvikler sig i, men det er altså mængden af p120ctn i en given celle, der dikterer destinationen.

"Man kan sige, at de adhæsive kræfter forudbestemmer cellernes skæbne, selv før de når deres destination. Med andre ord: Både arv – niveauet af p120ctn – og miljøet i den endelige destination dikterer deres endelige skæbne."

Mod ny behandling af diabetes og kræft

Forskerne observerede også et andet meget interessant fænomen: P120ctn påvirker også differentieringen af bestemte typer af endokrine celler senere i udviklingen af bugspytkirtlen.

"Hvis vi fjerner p120ctn fra cellerne, efter at de har nået deres hormonproducerende skæbne, begynder de fleste af dem at udskille et andet hormon, glukagon, frem for insulin. Det er vigtig ny viden, der kan hjælpe os med at styre skæbnen, når vi dyrker stamceller i laboratoriet i forbindelse med sygdomsmodellering eller stamcelleterapi,” forklarer Henrik Semb.

Spredning af kræft er også stærkt forbundet med kræftcellernes adhæsive egenskaber. Et fald i adhæsiviteten gør det nemlig muligt for kræftcellerne i et organ at invadere det omkringliggende væv, herunder blodkarrene, og dermed metastasere til andre organer. Kræftforskning har derfor fokuseret på at forsøge at forhindre fald i adhæsivitet eller genoprette den i kræftcellerne – uden at bekymre sig så meget om, hvorvidt det også kunne føre til højere adhæsivitet end i de sunde celler.

"Vores eksperimenter viser, at hvad der driver sammenklumpning af celler er deres iboende forskelle i adhæsivitet. Det tyder på, at det ikke er cellernes adhæsive egenskaber i sig selv, men snarere deres relative adhæsion til de nærliggende celler, der dikterer, om de vil udskille sig og dermed invadere nabo-væv i kræftforløbet. For at modvirke metastase bør kræftterapi derfor forsøge at genoprette de normale adhæsionsniveauer."

Artiklen “P120ctn-mediated organ patterning precedes and determines pancreatic progenitor fate” er publiceret i Developmental Cell. Henrik Semb, professor og administrerende direktør for Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem, Københavns Universitet, er sidsteforfatter. Adjunkt Pia Nyeng, DanStem, er førsteforfatter. Novo Nordisk Fonden har mellem 2010 og 2018 støttet centeret med næsten 700 mio. kr.

Henrik Semb
Professor
Henrik Semb is professor of stem cell and developmental biology of the pancreas and Executive Director of the Novo Nordisk Foundation Center For Stem Cell Biology at the Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen. His research during the past 15+ years has been focused on elucidating basic mechanism in morphogenesis and cell differentiation during organogenesis using a combination of in vivo and in vitro genetic and cell biological experimental tools. In parallel, Professor Semb is heading a translational research program with particular interest to make human pluripotent stem cells usable as a source for mature insulin-producing beta cells for cell therapy in diabetes. In that area, he recently entered into a strategic partnership and became Director for Translational Stem Cell Research at the Helmholtz Diabetes Center, Helmholtz Zentrum München, in spring 2018. The current focus of the translational program lies on GMP adaptation of differentiation protocols, and establishment of new strategies for efficient expansion of beta cell pancreatic progenitors, towards the first stem cell-based clinical cell replacement . Professor Semb holds several patents and has previously acted as a co-founder and scientific advisor for the Gothenburg based company Cellartis AB that was bought by Takara Bio Inc in 2014. More recently he was involved in the start-up company Pancryos aiming to develop a next generation stem cell derived allogeneic cell therapy for type 1 diabetes. More information about Professor Semb’s ongoing basic and translational research projects can be found at: https://danstem.ku.dk/research1/semb_laboratory/
Pia Nyeng
Assistant professor
My main research interest is formation and maintenance of the 3D architecture of epithelial organs during embryonic development. I have identified mechanisms for how the resulting 3D environment regulates stem cell maintenance and cell fate determination. In order to address these questions I have studied the embryonic lung, intestine, stomach and pancreas of transgenic mouse models and developed novel live imaging methods.