Lykkelige minder skal slette immunforsvarets dårlige hukommelse

Kost og livsstil 8. aug 2021 2 min Professor of Cardiovascular Medicine Robin Choudhury Skrevet af Morten Busch

Livstilsændringer er en af nøglerne til at behandle type 2-diabetes. Kontrol over blodsukkeret lindrer ikke bare symptomer, men også de fleste følgesygdomme – undtagen én: åreforkalkning. Nu viser ny forskning, at der er en god forklaring. Vores immunsystem bærer nemlig rundt på en hukommelse, som ikke forsvinder uden videre, selv om blodsukkeret normaliserer sig. Med den nye forståelse følger nyt mål for at diagnosticere, forebygge og behandle følgesygdomme af diabetes. Forskerne tror på, at den dårlige hukommelse kan slettes.

Interesseret i Kost og livsstil? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Forhøjet blodsukker er det primære faresignal, når man lider af diabetes. Ubehandlet eller dårlig behandlet diabetes er én af verdens helt store dræbere. En hyppig sygdom, som diabetes forværrer, er åreforkalkning, som fører til koronaarteriesygdom og dens komplikationer, herunder blodprop i hjertet. Selv om forhøjet blodglukose forøger risikoen for åreforkalkning, får det at kontrollere blodsukkeret ikke den forøgede risiko til at forsvinde. Hvorfor har været lidt af en gåde, men nu er forskere kommet et skridt tættere på at løse den.

”Vores forsøg viser, at der opbygges en immunologisk hukommelse, når kroppen udsættes for forhøjet blodsukker. Det er hukommelsen i knoglemarven og i immunsystemets makrofager, der trænes, når det sker. Det sker ved, at der sættes små mærker i DNA'et, som bliver der, selvom blodsukkeret normaliseres. Ved at overføre stamceller fra knoglemarven fra diabetiske mus til raske, overførte vi også hukommelsen. Nu arbejder vi på at lære at slette dem – ved at give dem nogle lykkelige minder, om man så må sige,” forklarer én af studiets hovedforfattere, Robin Choudhury, der er Professor of Cardiovascular Medicine ved University of Oxford i Storbritannien.

Hukommelsen kan overføres

Åreforkalkning, eller aterosklerose, er en kronisk inflammationssygdom. Den er kendetegnet ved ophobning og aflejring af store mængder modificerede lipoproteiner – komplekser af fedt og protein – samt immunceller i væggene i kroppens store arterier. På den måde bliver arterierne mere stive og ufleksible og brister derfor også lettere. I det nye studie har forskerne haft særlig fokus på immuncellerne – de såkaldte makrofager – hvis normale rolle er at nedbryde beskadigede celler og opsluge celle-affaldet.

”Makrofager er en af nøglerne til åreforkalkning og derfor også et vigtigt mål for mange forsøg på at udvikle behandling. De kan agere på to modsatrettede måder. Den ene fører til reparation af væv, mens den anden kan forværre åreforkalkning. Vi vidste, at makrofager reagerer kraftigt på miljømæssige påvirkning som forhøjet blodsukker, men vi kunne ikke forstå, hvorfor deres funktion ikke normaliseres, når sukkerbalancen gør det,” fortæller Robin Choudhury.

Forskerne dyrkede derfor først makrofager i laboratoriet i diabetiske tilstande med højt blodsukker. Her kunne de tydeligt se en ændring i genudtrykket i makrofagerne over mod de skadelige inflammatoriske tilstande. Det var ventet. Overraskelsen kom, da makrofagerne blev flyttet tilbage under normale fysiologiske tilstande med normalt blodsukker.

”Selv om tilstandene blev normaliseret, beholdt makrofagerne det samme genudtryk. Som om de husker tilstanden, fra før sukkerniveauerne blev normaliseret. Og det er præcis det, vi så, da vi flyttede stamceller fra knoglemarven fra diabetiske mus over til ikke-diabetiske mus. Hukommelsen blev ført med over, hvilket gjorde, at de ikke-diabetiske mus, der havde levet med normalt blodsukker, pludselig udviklede makrofager med det skadelige genudtryk,” siger Robin Choudhury.

Vil give makrofagerne lykkelige minder

Forklaringen på makrofagcellernes stædige hukommelse skal findes i modifikationer i adgangen til visse gener. Hvilke af de mange gener i en celle, der faktisk udtrykkes på et givet tidspunkt, påvirkes af den epigenetiske programmering – små kemiske modifikationer på overfladen af DNA-strengene, der påvirker, om strengene er tilgængelige for de molekyler – såkaldte transkriptionsfaktorer, der skal binde sig, før genudtryk kan finde sted.

”Vi kunne måle, at et øget blodsukker resulterer i nogle helt specifikke modifikationer på noget helt bestemte positioner, som bl.a. påvirker evnen af transkriptionsfaktoren RUNX1 til at drive inflammation. Makrofager beholder de små mærker, selv efter blodsukkeret normaliseres. Det hjælper med at forklare, hvorfor behandling af forhøjet glukose ikke mindsker risikoen for hjerteinfarkt,” forklarer Robin Choudhury.

Selv om mange af makrofagerne lever kort tid, bliver mærkerne sat på stamcellerne i knoglemarven og videreføres derfor til nye makrofager.

”Vores nye forsøg forklarer, hvorfor konventionelle behandlinger ikke effektivt reducerer risikoen for åreforkalkninger, og det udfordrer fundamentalt tilgangen til behandling af de vaskulære komplikationer ved diabetes. Til gengæld har vi nu fået foræret en række nye potentielle terapeutiske mål, så vi håber at kunne udvikle nye lægemidler, der kan fjerne eller modificere de kemiske mærker på generne. På denne måde håber vi at kunne omskrive den usunde makrofag-hukommelse og erstatte den med en ny og mere positiv hukommelse,” slutter Robin Choudhury.

Hyperglycaemia induces trained immunity in macrophages and their precursors and promotes atherosclerosis” er udgivet i Circulation. Robin Choudhury modtog i 2015 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Discovery and validation of novel targets for therapy, characterization and response to treatment in immunometabolic disease”.

Professor of Cardiovascular Medicine, NIHR Oxford Biomedical Research Centre Cardiovascular Theme Lead, Clinical Director of the Oxford Acute Vascular...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020