Indsigt i fosterudviklingen kan kurere diabetes

Forestil dig, at man kan kurere diabetes ved at bruge stamceller til kunstigt at dyrke insulinproducerende celler eller en bugspytkirtel, som man efterfølgende transplanterer ind i en diabetes-patient. Forskere arbejder lige nu på at kunne netop det, men det kræver blandt andet, at de kender til alle de små ændringer, som en stamcelle gennemgår under fosterudviklingen for at blive til en moden og insulinproducerende betacelle.

Mange af disse skridt har forskere nu kortlagt, og opdagelsen åbner for en ny måde at forstå udviklingen af diabetes på og for på et senere tidspunkt at kunne kurere sygdommen helt.

»Det er vigtigt at forstå udviklingen af bugspytkirtlen under fosterudviklingen på grund af to ting. For det første skal vi have kortlagt alle de små skridt i udviklingen, så vi en dag ud fra stamceller kan lave bugspytkirtler kunstigt i laboratoriet. For det andet har nogle former for diabetes deres udgangspunkt allerede i fosterudviklingen, og her er det vigtigt at få kortlagt bugspytkirtlens udvikling, så vi kan se, hvor det går galt,« fortæller en af forskerne bag det nye studie, professor Anne Grapin-Botton fra Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem på Københavns Universitet.

Anne Grapin-Botton og hendes kollegaer i DanStem, Novo Nordisk A/S og i Frankrig har for nylig offentliggjort deres seneste resultater i det videnskabelige tidsskrift Development.

Sådan udvikler stamceller sig til alle typer celler i hele kroppen

Når et foster udvikler sig fra kun at være et æg og en sædcelle til et barn, udvikler det også alle organerne. Organernes mange celler bliver udviklet fra fosterstamcellerne, der indeholder den genetiske kode til at kunne lave alle former for celler. Det gælder både leverceller, hjerteceller, hudceller, lungeceller og altså også bugspytkirtelcellerne, som primært består af de insulinproducerende betaceller og de glucagonproducerende alfaceller.

Alfacellerne og betacellerne justerer i samspil blodsukkeret. Når der er for meget sukker i blodet, producerer betacellerne insulin, som bringer blodsukkeret ned, og når der er for lidt sukker i blodet, producerer alfacellerne glucagon, der bringer blodsukkeret op.

Når en stamcelle udvikler sig til at blive til eksempelvis en betacelle i en bugspytkirtel, sker det ikke i ét enkelt skridt, men i mange små trinvise skridt, der bringer cellen tættere og tættere på at være en betacelle. Man kan betragte stamceller som klumper af modellervoks, der kan blive til alle mulige ting, hvis de bare trin for trin bliver formet rigtigt. Det samme gælder stamceller. Først udvikler stamcellen sig til én celletype, som stadig kan blive til mange forskellige typer celler, men jo mere den udvikler sig, des mere specialiseret bliver den, indtil den til sidst er en moden betacelle.

For at en stamcelle kan vide, hvad den skal udvikle sig til, og hvordan den skal gøre det, har den dog brug for en masse signaler i form af aktivering af forskellige gener, der får stamcellerne og de efterfølgende mellemtrin af celler til at udvikle sig mere og mere i den ene eller anden retning. Når nogle gener er tændte, vil stamcellen og de efterfølgende celler udvikle sig i retning af eksempelvis at blive til en levercelle, mens andre gener, hvis de er tændte, vil få cellen til at udvikle sig i retning af en betacelle.

Rekonstruerede alle trinnene i en betacelles udvikling

I det nye studie har Anne Grapin-Botton sammen med sine kollegaer kortlagt, hvad der sker i cellerne i hvert enkelt af de mange skridt, der får en stamcelle til at udvikle sig til en betacelle og ultimativt blive en del af bugspytkirtlen. De har med andre ord fundet ud af, hvilke gener der er tændte hvornår, for at cellen bliver til det, den gerne skal blive til.

Hidtil har forskere kortlagt disse skridt i mus, men de danske og franske forskere har formået at kortlægge processen i menneskeceller. Det er det store gennembrud, for den proces er normalt skjult i livmoderen.

I studiet har forskerne undersøgt både bugspytkirtelceller i en glasskål i laboratoriet og i rigtige bugspytkirtler, som de har fået doneret i forbindelse med aborter. På den måde kunne de sammenligne og finde forskelle i den måde, som cellerne udvikler sig på i virkeligheden og i laboratoriet.

I begge tilfælde har de brugt bioinformatik til at finde ud af, hvilke gener der er tændte og slukkede i hver af cellernes udviklingstrin. I alt har de holdt øje med aktiviteten af omkring 100 gener, som spiller ind i udviklingen af en bugspytkirtel.

»Vi kan rekonstruere de trin, som cellerne gennemgår i deres udvikling, og finde ud af, hvilke gener der skal aktiveres eller slukkes, før cellen går videre til det næste udviklingstrin. Eksempelvis har vi fundet ud af, at det meget tidligt i udviklingen fra stamcelle til fuldt udviklet celle bliver bestemt, om en celle skal blive til en alfa- eller betacelle. Det sker ikke, først lige inden disse to celletyper er færdigudviklede. Vi kan på den måde se, at en celles evne til at producere insulin bliver udviklet meget tidligt, og det er vigtigt at vide, hvis man vil forstå udviklingen af medfødt diabetes. Vi ved nu, at det er et trin, hvor det er vigtigt i fostret eller i laboratoriet at skubbe cellen i den rigtige retning,« forklarer Anne Grapin-Botton.

Forskerne fandt også ud af, at visse trin i udviklingen, som den foregår i virkeligheden, ikke er helt så lette at kopiere i laboratoriet.

Bugspytkirtler er indtil videre flade

Med en ny forståelse af de mange cellulære udviklingstrin fra stamcelle til bugspytkirtel i hånden kan forskerne nu gå videre med deres ambitioner om en dag at kunne lave bugspytkirtler i laboratoriet.

På papiret lyder det måske simpelt:

Nu hvor forskerne kender til udviklingstrinnene og de gener, som spiller ind, er det et spørgsmål om ’bare’ at aktivere de rigtige gener på de rigtige tidspunkter, for at en stamcelle til sidst bliver til en betacelle. I virkeligheden er det dog ikke helt så let.

• For det først har forskerne indtil videre kun kigget på 100 gener, og selvom disse 100 gener formentlig er de vigtigste gener, så har forskerne endnu ikke fået kigget på aktiviteten af alle de involverede gener, og det er nødvendigt for at få den fulde forståelse.

• For det andet er det ikke en snuptagsløsning at udvikle en betacelle. I laboratoriet tager det en hel måned, hvor meget kan gå galt. Under fosterudviklingen tager det endnu længere tid.

• For det tredje arbejder forskerne lige nu på at kunne få cellerne til at udvikle sig i omgivelser, der vil få stamcellerne til at munde ud i en rigtig bugspytkirtel.

»Lige nu kan vi godt få cellerne til at udvikle sig til noget, som ligner en bugspytkirtel, når vi kigger på den enkelte celle. Men da vi dyrker dem i en petriskål, er de helt flade. Målet er at kunne lave bugspytkirtler, der er nøjagtige kopier af kroppens egen,« siger Anne Grapin-Botton.

Hun fortæller, at man i USA allerede nu er i gang med at lave kliniske forsøg, hvor man implanterer kunstigt udviklede betaceller i patienter med diabetes.

Artiklen "Understanding human fetal pancreas development using subpopulation sorting, RNA sequencing and single-cell profiling" er udgivet i tidsskriftet Development. Professor Anne Grapin-Botton er tilknyttet Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology på Københavns Universitet. Centret har fra 2010-2017 modtaget knap 700 mio. kr. i forskningsstøtte fra Novo Nordisk Fonden.