Det er muligt at lave en lang række lægemidler på en mere omkostningseffektiv måde, der også kan omgå problemet med de globale forsyningsvanskeligheder. Det har forskere vist ved at indarbejde den biosyntetiske signalvej til at lave kræftmidlet vinblastin i arvematerialet i bagegær.
Normalt biosyntetiseres kemoterapipræparatet vinblastin fra bladene på planten Catharanthus roseus, som blandt andet vokser i Madagaskar.
To aktive ingredienser i plantebladene, vindolin og catharanthin, kombineres i planten til vinblastin, som hæmmer kræftceller i at dele sig.
I sommeren 2019 og frem til 2021 oplevede hospitaler verden over dog, at blandt andet pandemien skabte forsyningsvanskeligheder, og at det derfor blev vanskeligere at få fat i vinblastin eller de to ingredienser, der skal til for at lave vinblastin.
Det hele blev ikke gjort lettere af, at det kræver i omegnen af 500 til 2.000 kg tørret plantemateriale for at lave ét gram vinblastin.
Nu har forskere fra blandt andet Danmarks Tekniske Universitet udviklet en metode til potentielt set at sikre, at forsyningsvanskeligheder ikke i fremtiden kan få samme indflydelse på adgangen til kræftmidlet vinblastin eller en lang række andre lægemidler.
Ved hjælp af syntetisk biologi har forskerne vist, at det er muligt at få bagegær til at lave vinblastin og andre medicinsk interessante stoffer lokalt i store fermenteringstanke fremfor at skulle høste dem i en fjern afkrog af verden.
”Mennesker har i flere tusinde år brugt planter til at behandle alt fra kræft til malaria, og mange moderne lægemidler er inspireret fra planternes verden. Mange af disse lægemidler er også på WHO's liste over essentielle lægemidler. Problemet er dog, at der kan gå forskellige ting galt, hvilket kan have betydning for tilgangen til lægemidlerne – blandt andet naturkatastrofer, pandemier eller geopolitiske situationer. Derfor er det meget mere attraktivt, hvis man kan lave disse essentielle lægemidler på en anden måde, og det er det, som vi nu har gjort muligt,” forklarer en af forskerne bag udviklingen af den lægemiddelproducerende gær, seniorforsker Jie Zhang fra DTU Biosustain ved Danmarks Tekniske Universitet.
Gærsvampen og teknologien bag den er for nylig præsenteret i Nature.
Nødvendigt med 56 genetiske modifikationer
I udviklingen af gærsvampen udtog forskerne først hele den biosyntetiske vej, der laver vindolin og catharanthin i den madagaskiske plante.
Biosyntesen indeholder 31 forskellige trin i omdannelsen af de to molekyler geranyl pyrofosfat og tryptofat til skridt for skridt at blive vinblastin.
De 31 skridt er en usædvanlig lang biosyntetisk vej at overføre fra én organisme til en anden, og derfor opdelte forskerne den også først i tre dele i tre forskellige gærsvampe, inden de kombinerede de tre trin i én og samme gærsvamp.
Første gærsvamp var i stand til at producere et molekyle (strictosidin), der er forudsætningen for at lave flere tusinde forskellige bioaktive molekyler. Næste gærsvamp kunne lave tabersonin og catharanthin fra strictosidin, mens den tredje kunne lave vindolin fra tabersonin. Den endelige gærsvamp, som forskerne skulle lave hele 56 genetiske ændringer i for at få til at virke efter hensigten, var således i stand til at lave både vindolin og catharanthin, som forskerne kemisk kan samle til vinblastin i ét enkelt skridt.
”Det har drejet sig om at ændre på udtrykket af en masse gener, for at gærsvampen var egnet til at producere de forskellige komponenter. Og så skulle processen også optimeres til at finde sted ved fermentering i en lille bioreaktor,” forklarer Jie Zhang.
Vil lave medicin mod misbrug og depression
Jie Zhang fortæller, at med udviklingen af en gærsvamp, der kan producere vindolin og catharanthin, bliver det muligt at lave vinblastin i store mængder, uden at der skal høstes tonsvis af planter.
Sigtet er dog større end bare at lave ét kræftlægemiddel. Forskerne har med teknologien vist, at de kan få bagergær til at lave en lang række molekyler, der kan være medicinsk interessante.
Allerede nu udvikler forskerne andre gærsvampe, der laver molekyler med interesse inden for behandling af blandt andet mentale sygdomme som depression og misbrug.
”Det handler om at identificere, hvor markedet er størst, og hvor det er mest interessant at erstatte de nuværende metoder til at producere lægemidler med gærsvampe. Vores studie skal derfor ses som et proof-of-concept på, at det kan lade sig gøre,” siger Jie Zhang.
Skal gøres kommercielt interessant
Selvom forskerne allerede har udviklet forskellige gærsvampe, der kan producere de relevante molekyler, er der dog stadig meget arbejde forude for at komme i mål med ambitionen om at gøre det til en industriel succes.
Blandt andet skal forskerne identificere, hvor flaskehalsene er i processen. De flaskehalse skal løses for at sætte hastigheden op på produktionen. Derudover skal forskerne også udvikle bedre metoder til at ekstrahere de rene molekyler fra den ”suppe”, som gærsvampene lever i.
De plantemolekyle-ekstraherende metoder, som benyttes i dag, er designet til at virke på tørre plantematerialer som blade, frø og bark og ikke på en fermentationssuppe.
”Det er ikke nok, at vi kan vise, at vores gærsvampe kan lave interessante lægemidler. Vi skal også kunne gøre det hurtigere og helst også gerne billigere i sammenligningen med de metoder, som man benytter i industrien i dag. Men vi har et klart øje for, at teknologien skal være kommercielt interessant,” siger Jie Zhang.