EN / DA
Sygdom og behandling

Et protein kan være nyt mål for kræftbehandling

Forskere har fundet et protein, som er vigtigt i at opretholde en kræftknudes liv og muligheder for at vokse og sprede sig. Proteinet kan blive et nyt mål for kræftbehandling.

Målet for kræftbehandling skal ikke altid findes i selve kræftcellerne. Det viser et nyt forskningsarbejde, som peger på, at nogle af de omkringliggende støtteceller kan også være helt oplagte mål i kampen mod kræft.

Ét af disse potentielle mål kan være nikotinamid N-metyltransferase (NNMT), et protein og metabolisk enzym som understøtter kræftknudens vækst og dens muligheder for at metastasere andre steder i kroppen.

Derfor kan NNMT muligvis også blive et mål for kræftbehandling. Hvis forskere kan lægge låg på det kræftfremmende protein, kan de formentlig også bremse kræftknudernes hidsige vækst, så andre behandlinger kan få tid og ro til at kurere patienten.

Sådan lyder i hvert fald håbene fra én af forskerne bag opdagelsen.

”Forskere har i lang tid næsten udelukkende kigget på selve kræftcellerne for at forstå sygdommen og finde måder at behandle mennesker med kræft. Men en kræftknude er en kompleks størrelse med en masse andre involverede celletyper – tumor-stroma eller mikromiljø – som ikke er kræftceller. Vi har undersøgt nogle af disse støtteceller for at finde ud af, hvordan de agerer under metastasering, og her har vi fundet en fælle proteinmønster i cellerne, som kan blive et mål for nye behandlinger,” fortæller Fabian Coscia, postdoc, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet.

Det nye forskningsresultat er for nylig offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature.

Kræft skal have hjælp til at sprede sig

Kræftceller kræver støtte for at vokse og sprede sig i kroppen gennem metastasering.

De har behov for hjælp fra mange forskellige støtteceller, som de omprogrammerer til at assistere dem i deres aggressive vækst.

Det betyder blandt andet, at de får cellerne i omgivelserne til at sende en masse næringsstoffer eller vækstsignaler eller får dem til at gøre plads i det omkringliggende væv således at kræftcellerne kan dele eller metastasere.

Nogle af disse hjælpeceller er fibroblastceller, som findes over alt i kroppen. Normalt udfører de vigtige opgaver såsom sårheling.

”Fibroblastceller i nærheden af kræftceller fremmer imidlertid tumorvækst. Det skyldes, at kræftcellerne er i stand til at transformere fibroblastcellerne til at arbejde for deres interesser. I sig selv er det interessant, at kræftceller på den måde er i stand til at kommunikere med omgivelserne og få dem til at arbejde for sig i stedet for imod sig, men det klart også rummer nogle terapeutiske muligheder,” siger Fabia Coscia.

Proteinprofil ens blandt alle kræfttilfælde

I forskningen har Fabian Coscia sammen med sine kollegaer undersøgt mere end 5000 proteiner i tumorer og tumor-stroma (støtteceller) fra normalt væv og kræftvæv for at se, om nogle af proteinerne opførte sig anderledes i kræftvæv end i normalt væv.

Studiet er den første som har systematisk sammenlignet proteinprofiler i tumor-stroma i metastatisk æggestokkræft.

Allermest interessant er det, at proteinprofilerne af metastatisk tumor-stroma lignede hinanden på tværs af tumorer fra forskellige kvinder med fremskredent æggestokkræft, som ikke var tilfældet for kræftcellerne.

”Kræftceller har sjældent fællestræk i deres proteinudtryk, hvilket også gør det svært at finde nogle fælles mål for behandlinger på tværs af personer med kræft. Derfor er det interessant, at vi i støttecellerne fandt netop en fælles signatur, fordi så kan generelle behandlinger udvikles,” siger Fabian Coscia.

Protein får celler til at arbejde for kræftcellerne

Forskerne zoomede ind på ét specifikt protein, som er særdeles aktivt i at omprogrammere fibroblastceller i forbindelse med kræft, det vil sige kræftassocierede fibroblastceller.

NNMT forårsager en række ændringer i en fibroblastcelles genudtryk og metabolisme, og når aktiviteten af NNMT ændres, skifter fibroblastcellen fra at være normal til at være en kræftassocierede fibroblastcelle.

Overudtryk af NNMT fører til øget celledeling, vækst og metastasering i de relaterede kræftceller.

”NNMT regulerer den tumorfremmende effekt af fibroblastceller,” forklarer Fabian Coscia.

En ny NNMT-inhibitor

I deres videre undersøgelser brugte forskerne et ny NNMT-inhibitor (NNMTi), som var så afprøvet til at kunne hæmme kræftvækst og metastaser i prækliniske modeller.

Ideen var, at hvis de kunne undertrykke udtrykket af NNMT, kunne de også få de kræftassocierede fibroblastceller til at vende tilbage til deres normale stadie, hvor de ikke længere understøtter tumorernes vækst.

Forskerne afprøvede NNMTi på fibroblastceller, og det effektivt hæmmede kræftcellernes vækst.

”Vi har testet NNMTi i præklinisk mus-modeller, og det virkede. Det bremsede kræftcellernes muligheder for at metastasere, så kræften ikke udviklede sig så hurtigt som ellers,” fortæller Fabian Coscia.

En ny form for behandling?

Fabian Coscia forestiller sig, at opdagelsen på den lange bane kan være den mekanistiske grundlag for en ny type kræftbehandling.

Langt de fleste af nutidens behandlinger fokuserer på at ramme selve kræftcellerne som fx standard kemoterapi. Men kræftcellerne udvikler ofte resistens overfor medicinen, så den samme medicin kan ikke bruges igen. Derfor er det vigtigt at finde alternative behandlinger som har en anden virkemåde.

Hvis forskerne kan udnytte NNMTi og få det til at modarbejde kræftcellernes overtagelse af de andre celler, kan læger angribe kræft fra flere forskellige sider.

”Vi håber, at vi i fremtiden kan behandle mennesker med kræft med kombinationsterapi – eksempelvis kemoterapi og sideløbende også med noget, som kan hæmme NNMT – så de omkringliggende væv ikke længere arbejder for kræftknuderne, men måske endda imod dem. Mange behandlinger vil kunne blive meget mere effektive, hvis de ikke hele tiden skal kæmpe mod virkningerne af støttecellerne, som forstærker kræftknuderne,” siger Fabian Coscia.

Artiklen ”Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts” er udgivet i Nature. Flere forfattere er ansat på Clinical Proteomics Group, Proteomics Program, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet.

Fabian Coscia
Post.doc.
The main research focus of Professor Matthias Mann’s laboratory is to identify novel biomarkers that can be used for patient diagnosis and possibly for the prevention and treatment of metabolic diseases, such as diabetes and cancer. To this end, the lab is developing and using cutting-edge mass spectrometry-based proteomics; an area in which the Mann Group is world-leading. The Mann Group undertakes ambitious research projects involving proteomics of blood, plasma, cerebrospinal fluid and tissue for the phenotyping of patients. One goal is to establish robust, high-throughput proteome profiling pipelines for these materials, allowing for the proteomic screening of clinical cohorts. The group’s overarching aim is to identify biological markers for early detection of metabolic disorders, to improve diagnosis and help to develop individualized therapies. “Our eventual goal is to prevent the development of the metabolic syndrome in the first place, by targeted and personalized life style interventions,” says Professor and Group Leader, Matthias Mann. To this end, the group builds on its longstanding expertise in mass spectrometry to implement an artificial intelligence-guided platform for analyzing the proteomes of patient tissue from low amounts of formalin-fixed, paraffin-embedded samples at high accuracy and sensitivity. “Our highly sensitive methods now enable us to simultaneously profile thousands of proteins derived from only a few hundred cells, allowing us to identify the proteins that are most critical for various diseases,” Mann says. Another area of focus is the interpretation of ‘multi-omics’ data, which is still a challenge. Often, a single ‘omics’ dimension is not sufficient to capture the full complexity of a disease. To overcome these challenges, the Mann Group is developing the Clinical Knowledge Graph where multi-omics data, together with vast amounts of meta-data, is collected and harmonized – enabling analyses and providing an excellent ecosystem for machine learning.