CRISPR-teknologi kan ikke benyttes til at genredigere menneskefostre

Videnskabelige nybrud 19. feb 2021 4 min Professor in Molecular Genetics, NNF Young Investigator Eva Ran Hoffmann Skrevet af Kristian Sjøgren

Nyt studie, som dansk forsker har kommenteret, viser, at det er en meget, meget, meget dårlig idé at redigere i generne på ufødte fostre med CRISPR-teknologi. Cellerne har slet ikke redskaberne til at reparere de skader, som den molekylære saks introducerer.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

I mange år har forskere talt varmt om muligheden for at redigere genetiske fejl ud af de tidligste stadier i et menneskefosters udvikling.

De genetiske fejl kan være for brystkræft eller døvhed, og tanken har været, at man med genteknologien CRISPR kan klippe de dysfunktionelle gener ud og erstatte dem med sunde kopier.

Selv om forskere allerede har eksperimenteret med denne form for teknologi på humane embryoner, er det dog en ekstremt dårlig idé.

Det viser et nyt studie, som slår fast, at CRISPR-teknologi skaber flere problemer i et foster, end teknologien gør godt. I en tilhørende kommentar, som blandt andet en dansk forsker står bag, uddybes perspektivet i, hvorfor CRISPR helt og holdent skal holdes væk fra noget, som senere hen er tiltænkt at skulle blive til et menneskeliv.

"Forskere har været delt i to lejre. Nogle har ment, at det er en god idé at redigere fejl ud af humane embryoner, mens andre har ment, at teknologien endnu er behæftet med for mange fejl. Dette studie, som vi har lavet et review over, viser meget klart, at vi helt skal holde os fra det her. Studiet stiller også spørgsmålstegn ved, om det overhovedet kan lade sig gøre at reparere på humane embryoner," fortæller professor Eva Hoffmann fra Institut for Cellulær og Molekylær Medicin ved Københavns Universitet.

Både det oprindelige studie og Eva Hofmanns kommentar er offentliggjort i Cell. Du kan finde artiklerne hhv. her og her.

Store forventninger til CRISPR-teknologi

Baggrunden for det nye studie og Eva Hoffmanns medfølgende kommentar er tidligere studier i blandt andet Nature, hvor forskere viste, at de med CRISPR-teknologi kunne reparere på genfejl i befrugtede æg, som senere udviklede sig til levedygtige fostre og børn.

Problemet med disse studier har dog ifølge Eva Hoffmann været, at de har været behæftet med alvorlige fejl.

Først og fremmest har forskerne bag studierne konkluderet, at fordi de efter genredigering ikke har kunnet finde det syge gen i embryonerne, må genredigeringen have virket.

Den holder dog ikke stik.

"Forskerne bag de her meget berømte studier forsømte at verificere, at generne rent faktisk var repareret og ikke bare slettet. Derfor havde mange af os alvorlige bekymringer for, at der kunne være problemer med studierne i netop denne henseende. I det nye studie viser forskerne, at vores frygt var velbegrundet," forklarer Eva Hofmann.

Syge gener bliver ikke redigeret – hele kromosomet forsvinder bare

I det nye studie har forskerne gjort det, at de meget grundigt har undersøgt, hvad der sker med arvemassen, når man prøver at reparere på defekte gener med CRISPR-teknologi.

Helt specifikt har forskerne brugt donoræg fra raske kvinder, som de har befrugtet med sædceller fra en mand, som var blind på grund af en mutation i et specifikt gen. Formålet var i de befrugtede æg at reparere det defekte gen, som gjorde manden blind.

Dette gjorde forskerne med CRISPR-teknologi, som kan klippe det defekte stykke af arvemassen ud, så kroppen selv kan reparere genet ved at snuppe den gode kopi af genet for synet fra den del af arvemassen, som kommer fra kvinden.

Da forskerne efterfølgende undersøge embryonerne, fandt de, at i halvdelen af tilfældene så det faktisk ud til, at genet var blevet repareret, fordi de ikke længere kunne finde det defekte gen.

En nærmere undersøgelse viste dog, at tingene så meget værre ud end det.

"Forskerne fandt, at det kromosom, der var blevet klippet i, kromosom 6, manglede i halvdelen af embryonerne. Det manglende kromosom var det, som ellers skulle være kommet fra faren. Der er altså gået noget helt galt i den tiltænkte reparation, for genet er ikke blevet repareret. Hele kromosomet er i stedet fjernet," forklarer Eva Hoffmann.

I yderlige 43 pct. af tilfældene blev klippet DNA fejlrepareret. I stedet for at bruge det raske gen som kopi til reparation blev faderens syge gen klistret sammen igen, efter at nogle få baser blev skåret væk – det giver små mangler i genet og fører til mutationer. Kun i syv pct. af embryoner blev der påvist genredigering, og i alle tilfælde var embryonerne mosaikke – det vil sige, ikke alle celler var blevet redigeret.

CRISPR klipper vilkårligt i arvemassen

Videre undersøgelser viste, at CRISPR-teknologien også havde klippet så vilkårligt i arvemassen, at det i langt de fleste tilfælde slet ikke var muligt for cellernes egne reparationsmekanismer at gøre skaden god igen.

Når skaden ikke bliver udbedret, kasserer cellen kromosomet helt og holdent, og så kommer fosteret til at mangle et kromosom.

Da forskerne i de oprindelige Nature-studier ikke kunne finde den genetiske fejl og dermed konkluderede, at den var blevet udbedret, var de med andre ord forkert på den.

"Tanken bag teknologien er egentlig helt fin, men stopklodsen er, at cellerne i embryonet ikke er særligt gode til at reparere DNA, hvor CRISPR har foretaget klippet. Det ser ud til, at evolutionen har valgt en strategi om kun at videreudvikle på embryoner, der er levedygtige, og ellers kassere dem med fejl i i stedet for at forsøge at reparere på disse celler," siger Eva Hofmann.

Kan være dødsstødet til CRISPR-teknologien

Eva Hoffmann fortæller, at opdagelsen er meget tæt på at være et dødsstød til CRISPR-teknologi, hvis formålet er at klippe i menneskets arvemasse for at udbedre genetiske fejl.

Ifølge det nye studie er succesraten helt nede på syv pct., og der findes bedre måder at få levedygtige fostre på end at satse på så lille en chance for noget godt.

Hvis vi antager, at man med CRISPR-teknologi skulle reparere på et foster, og chancen for succes var så lille, ville det kræve omfattende genetisk screening at sikre sig, at der ikke var blevet introduceret nye farlige skader på arvemassen i processen.

"Når vi taler om genetisk betinget risiko for at få et barn med alvorlige sygdomme, har vi andre måder ar sikre det på ved at lave grundige screeninger af befrugtede æg, inden vi sætter dem op i kvinden. Da virker halvdelen af de æg, som vi kigger på. Med CRISPR vil man forsøge at helbrede noget, som kun har syv pct. chance for at blive gjort, og det endda kun i nogle af cellerne. Det er dybt problematisk," siger Eva Hoffmann.

CRISPR kan stadig gøre forskere klogere på kromosomfejl

Eva Hoffmann mener, at vi dog kan lære meget af de forsøg, der er lavet med CRISPR i forhold til at reparere på generne i humane celler.

For det første har forskerne lært meget om, hvilke reparationsmekanismer der er i spil, når der bliver introduceret brud på arvemassen.

Nogle er aktive, mens andre ikke er det, og det er de på forskellige tidspunkter livet.

Forskere kan også bruge teknologien til at blive klogere på de kromosomfejl, som bliver introduceret, allerede når et æg bliver befrugtet.

"Men der skal ikke redigeres i embryoner med den teknologi, som vi har i dag. Det er den simpelthen ikke god nok til," siger Eva Hoffmann.

"Allele-Specific Chromosome Removal after Cas9 Cleavage in Human Embryos" og "Cas9 in Human Embryos: On Target but No Repair" er udgivet i Cell. Eva Hoffmann modtog i 2015 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet “Mapping the genomic landscape in the human germline”. Eva Hoffmann er blevet valgt til medlem i European Molecular Biology Organization som en anerkendelse af hendes bemærkelsesværdige resultater inden for biovidenskab.

Chromosomes are rearranged and organized into new sets to create diversity as they are passed from parent to offspring through the germline. The genet...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020