EN / DA
Sygdom og behandling

Ny teknologi kan redde millioner fra smertestillende misbrug

I USA dør over 50.000 mennesker årligt af smertestillende medicin. Misbrug af de såkaldte opioider, der er stærkt vanedannende, koster amerikanerne tusinder af milliarder i sundhedsomkostninger, kriminalitetsbekæmpelse og tabt arbejdsfortjeneste. Forskere har nu udviklet en metode til at teste bivirkninger af ny medicin direkte i vores hjerne. Metoden kan også bruges til at studere søvnforstyrrelser og metaboliske sygdomme.

I 2017 bebudede USA's præsident, Donald Trump, en ekstraordinær kriseindsats i sundhedssektoren på grund af misbruget af opioide smertestillende stoffer. Og i Europa skyldes 3 ud af 4 overdosis-dødsfald blandt 15- til 39-årige et misbrug af de opioide stoffer. Baggrunden for den opioide epidemi skal findes i udviklingen af lægemidler. Effekten af lægemidler på hjernen testes nemlig ofte under unaturlige forhold i laboratoriernes petriskåle. Med en helt ny teknologi kan forskerne nu tage live snapshots af effekterne på hjernen.

”De her stoffer påvirker de såkaldte G protein-receptorer i hjernen. Problemet er, at stofferne udover en positiv smertestillende effekt kan have en utilsigtet afhængighedsskabende effekt. Ved at måle, hvordan hjernecellernes proteiner påvirkes af medicinen direkte i hjernen, kan vi nu tegne et langt mere præcist billede af både de positive og negative effekter og dermed opdage de negative effekter allerede tidligt i udviklingen af nye lægemidler,” forklarer professor og forskningsdirektør Matthias Mann fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Kan måle effekter af medikamenter

”In vivo brain phosphoproteomics” kalder forskerne den nye metode, der kombinerer massespektrometri, der bestemmer molekylers masse og struktur, med avancerede computerberegninger. På den måde kan forskerne måle, præcis hvilke af de mere end 50.000 forskellige sites i hjernecellernes proteiner der er kemisk modificeret på et givent tidspunkt.

”Fosforyleringen af cellers proteiner kan tænde og slukke for dem og har derfor betydning for deres aktivitet, så på den måde giver fosforyleringsmønsteret os et direkte mål for cellens reaktion på et bestemt medikament. Vi kan derfor tage hjerneceller fra en mus og måle, hvordan medicinen virker på et givent tidspunkt. Derfor kan vi give et langt mere præcist billede af medicinens virkning direkte i hjernen.”

For at teste metoden afprøvede forskerne effekten af stoffet U50,488H, som ofte bruges til laboratorieforsøg, da man ved, at det stimulerer de såkaldte kappa opioide receptorer. Det er netop de receptorer, der reagerer på stoffer som fx morfin, kodein og metadon. Derfor kunne U50,488H give forskerne en ide om, hvorvidt den nye metode kunne bruges til at måle effekterne af andre opioide stoffer.

”Allerede kort tid efter, at vi havde sprøjtet stoffet ind i hjernen, kunne vi måle en ændring af fosforyleringsniveauet på hele 5 % af alle positioner – og kun i de områder, hvor vi ved, at de opioide receptorer eksisterer. Vi kunne samtidig se, at fosforyleringsniveauet langsomt aftog. Metoden lader altså til at være både præcis og følsom nok til at måle effekten af medikamenter i specifikke dele af hjernen.”

Vil afdække søvnens mysterier

Den nye målemetode vil således kunne gøre det både nemmere, billigere og mere sikkert at teste effekterne på hjernen af fremtidige medikamenter. Den kan derfor på sigt også være et væsentligt bidrag til at afhjælpe den opioide epidemi, der især hærger USA.

”Metoden vil dels kunne afsløre, om man opnår den ønskede positive effekt, dels om man undgår de negative effekter fx i form af den afhængighed og selvmordstendenser, som man har undersøgt indirekte i de farmakologiske test af de eksisterende medikamenter. Derfor er målet nu at forsøge at hjælpe industrien til at bruge den nye teknisk sværere, men mere sikre metode.”

Mulighederne, der ligger i phosphoproteomics, stopper dog langtfra her. Et af Matthias Manns og hans kollegaers store mål er at finde nye protein-biomarkører i blodet, der kan bruges til diagnose og muligvis forebyggelse af type 2-diabetes, fedme og andre metaboliske sygdomme. Endelig kan forskerne også se store muligheder for at dykke ned i en af menneskekroppens store mysterier: søvn.

”Ligesom medikamenter påvirkerfosforyleringen af proteinerne i vores hjerne, så gør mangel på søvn det også. Vi vil derfor benytte metoden til at undersøge menneskets døgnrytme, og hvordan det påvirker vores læring og sundhed, hvis vi ikke sover nok. Det kan på sigt hjælpe os med at forstå, diagnosticere og behandle søvnlidelser langt bedre.”

Artiklen ”In vivo brain GPCR signaling elucidated by phosphoproteomics” er udkommet i tidsskriftet Science. Professor Matthias Mann er forskningsdirektør ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research samt Max Planck Institute of Biochemistry i München.

Matthias Mann
Research director, professor
The Mann group - Clinical Proteomics will undertake an ambitious new biomedical research programme involving proteomics of blood/plasma for patient phenotyping. The aim is to identify biological markers for diabetes, obesity and other metabolic disorders that can be used to improve diagnosis and develop more individualized therapies. The group will build on its world leading expertise in proteomics technologies and implement a high sensitivity and high accuracy platform to analyze the proteomics of up to 100 individuals per day at great accuracy and depth of coverage. Together with partners at Steno Diabetes Center, Rigshospitalet, Panum Institute, the Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research at the University of Copenhagen and elsewhere, they will apply this platform to characterize the blood proteome and how it is associated with known and novel metabolic risk factors for diabetes and cardiovascular disease.