Når hjernens neuroner bliver smittet med herpesvirus, begår de selvmord, så virus ikke kommer ud af kontrol og inficerer resten af hjernen. Nu har forskere identificeret, hvordan neuronerne begår selvmord, og det kan bane vejen for udvikling af lægemidler mod hjerneskade i forbindelse med infektioner, såvel som mod demens, Alzheimers og Parkinsons.
Hjernens celler skal vi passe ekstra godt på.
Årsagen er meget simpel, den at de ikke kan erstattes, sådan som de fleste celler i kroppen ellers kan.
Af samme årsag er det også skidt, når virus inficerer hjernens celler. Det kan herpesvirus blandt andet gøre.
Når herpesvirus inficerer hjernens neuroner, gør neuronerne ofte det, at de begår selvmord for at forhindre virus i at sprede sig. Men i takt med at neuronerne tager livet af sig selv, stiger risikoen for udvikling af hjerneskade i forbindelse med infektionen - og potentielt også for sygdomme som demens, Alzheimers og Parkinsons.
Nu viser et nyt studie, hvordan neuronerne begår selvmord. Opdagelsen kan bane vejen for udvikling af lægemidler til at forhindre, at det sker, så neuronernes selvforsvar ikke leder til neurologisk skade i hjernen.
"Når kroppen bliver inficeret med en virus, forsøger kroppens celler først at sikre, at virus ikke spreder sig, og derefter at eliminere virus og forhindre skade. Det gør kroppen blandt andet ved at eliminere de inficerede celler, og den strategi fungerer rigtig godt i hele kroppen, men det er et problem i hjernen, fordi neuronerne ikke kan erstattes, når de først er gået til grunde," forklarer en af forskerne bag studiet, professor Søren Riis Paludan fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.
Forskningen er offentliggjort i The EMBO Journal.
Herpesvirus lever i de fleste af os
Herpesvirus, som altså er i stand til at inficere hjernen og igangsætte et masseselvmord, er faktisk en meget udbredt virus, som lever permanent i kroppen hos de fleste af os, men som dog er under kontrol.
60 pct. af alle voksne er latent inficeret med herpesvirus type 1, mens omkring 25 pct. er latent inficeret med herpesvirus type 2.
Hos ganske få personer kan herpesvirus dog komme ud af kontrol, og så har vi balladen.
Det kan blandt andet ske hos personer, der enten på grund af autoimmun sygdom, alderdom eller i forbindelse med behandling mod for eksempel kræft, er immunsupprimerede.
Når immunforsvaret sættes ud af spillet, kan herpesvirus få frie tøjler til at sprede sig.
Herpesvirus slår hjernen ihjel
Udgangspunktet for det nye studie er den observation i forbindelse med obduktioner af personer, som er døde af hjernebetændelse forårsaget af virusinfektion i hjernen, at man ofte finder massiv celledød af neuroner.
Søren Paludan ønskede med sine kollegaer at forstå, hvordan en infektion med en virus kan lede til celledød i neuronerne.
Til formålet inficerede forskerne neuroner i en cellekultur og ved hjælp af avancerede analyser undersøgte det cellulære respons.
Forskerne kan blandt andet gøre dette ved at kortlægge forskelle i udtryk af proteiner mellem raske celler og inficerede celler. De udtrykte proteiner fortæller forskerne noget om, hvilke signalveje der bliver aktiveret i cellen ved en virusinfektion.
Signalkaskaden leder til selvmord
Resultatet af analyserne viste for det første, at infektion af neuroner med herpesvirus leder til stress i det såkaldte endoplasmatiske reticulum, som blandt andet spiller en vigtig rolle i foldningen af nye proteiner.
Tilsvarende har det endoplasmatiske reticulum et forsvarssystem mod fejl i foldningen af proteiner, hvilket ofte er et kendetegn ved infektioner eller ved kræft og andre sygdomme.
I det tilfælde lukker det endoplasmatiske reticulum ned, så der ikke bliver produceret flere proteiner og enzymer med uønskede funktioner.
For det andet viste undersøgelserne, at det endoplasmatiske reticulum udsender et nødsignal, når det er stresset.
Dette stresssignal bliver opfanget af cellens mitokondrier, der som modsvar aktiverer et dødssignal. Dødssignalet er som en løkke, der bliver lagt om halsen på cellen.
Den samme mekanisme i mange andre celletyper
Selve dødssignalet leder gennem en proteinkaskade til kløvning af et protein, som hedder gasdermin E, og når det bliver kløvet, sætter det sig i cellemembranen og laver huller.
Det sidste søm bliver slået i kisten
"Når gasdermin E laver huller i cellemembranen, er det som at prikke huller på en ballon. Cellens indhold flyder ud i omgivelserne, hvor det bliver samlet ind og destrueret af kroppens immunforsvar. Under normale omstændigheder er stress i det endoplasmatiske reticulum en cellulær forsvarsmekanisme til at stabilisere cellen, men i tilfældet med en infektion med herpesvirus kan forsvarsmekanismen blive overaktiveret, og det kan inducere celledød," forklarer Søren Paludan.
Han uddyber, at forskerne har studeret forsvarsmekanismen i neuroner, men at det er den samme i mange andre celletyper.
"Celledød er en udvej, når cellen ikke har andre muligheder. I resten af kroppen er det ikke et problem, men det er det i hjernen. I dette studie har vi for første gang kortlagt den signalvej, der leder fra en infektion med herpesvirus til celledød," siger Søren Paludan.
Oplagt mål for behandlinger mod sygdomme i hjernen
I en del af forsøgene blokerede forskerne for de signalmolekyler, der er involveret i stress i det endoplasmatiske reticulum, og det betød, at cellerne overlevede, idet hverken nødsignalet eller dødssignalet blev aktiveret.
Denne opdagelse åbner op for et interessant perspektiv, nemlig at man medicinsk kan afholde neuroner i hjernen fra at begå selvmord og derved bremse udviklingen af neurologiske sygdomme som Alzheimers, demens og Parkinsons.
Søren Paludan fortæller, at et andet studie, der blev publiceret samtidig med hans, også har identificeret den samme dødsmekanisme, dog ikke ved en infektion, men derimod ved den neurologiske sygdom amyotrofisk lateral sklerose, også kaldet ALS.
Det peger på, at denne mekanisme for neuronal død er relevant i en række sygdomme i hjernen.
"Det åbenlyse perspektiv er, at vi nu har et molekylært mål, som vi kan målrette behandlinger mod sygdomme i hjernen. Kan vi hæmme funktionen af gasdermin E, kan vi muligvis også forhindre cellerne i at begå selvmord, og det er måske en fællesnævner ved forskellige hjernesygdomme. Der eksisterer nu et godt rationale for at lave forsøg til at undersøge, hvad der sker i forskellige dyremodeller for hjernesygdomme, hvis man hæmmer gasdermin E," siger Søren Paludan.
