Multiresistent bakterie kan slås ned uden antibiotika

Sygdom og behandling 9. mar 2023 4 min Professor Niels Ødum, Postdoc Emil Marek Heymans Pallesen Skrevet af Morten Busch

Gule stafylokokker er årsag til en lang række forskellige sygdomme, fra udslæt og bylder på huden til alvorlige og livstruende betændelsestilstande i hjerte og knogler. Eksisterende antibiotika har dog både svære bivirkninger og lille eller ingen effekt mod bakterierne. Nu har forskere afluret virus, som angriber bakterier – såkaldte bakteriofager – og vist, at et af deres våben er særdeles effektivt mod gule bakterier. Samtidig fremprovokerer stoffet hverken bivirkninger hos mennesker eller resistens hos bakterierne.

De skjuler sig i mikroskopiske sprækker i huden hos mennesker med sygdommen kutant T-celle-lymfom (CTCL). Her gemmer de gule stafylokokbakterier sig og hjælper samtidig den hudkræftsygdom, der har hjulpet dem til deres skjul, ved kemisk at forstærke kræften. Ved de alvorligste tilfælde er infektionen en væsentlig årsag til en dødelig udgang, og forsøg på at bekæmpe bakterierne slår ofte fejl, da de er resistente overfor behandlingen. Indtil nu. Forsøg, der bygger på et helt nyt princip, ser særdeles lovende ud.

”Vi har afluret den måde, som de såkaldte bakteriofager naturligt dræber bakterier. De producerer nogle enzymer – endolysiner – som laver små poreformede huller i bakteriernes cellevæg, så bakterien dør. Vi har nu fundet og testet et af enzymerne, og kan se, at de specifikt rammer de gule stafylokokker, der er årsagen til både stor smerte og potentielt død hos mennesker med den her hudkræfttype. Og alt indtil videre tyder på, at bakterierne ikke udvikler resistens overfor stofferne,” forklarer en af studiets hovedfattere professor Niels Ødum, LEO Foundation Skin Immunology Research Center på Københavns Universitet.

Spalter lag af sukkerstof og aminosyrer

De gule stafylokokker med det borgerlige navn Staphylococcus aureus er en skurk i mange sygdomssammenhænge, både i og udenpå kroppen, blandt andet ved hudlidelsen atopisk dermatitis og altså hudkræftsygdom kutant T-celle-lymfom, hvor de er stærkt mistænkt for at forøge sygdomsaktivitet.

”Stafylokokkerne udskiller et giftstof – enterotoksin – der får kræftcellerne til at dele sig hurtigere og dermed blive mere ondartede. Så på en måde pisker bakterierne på kræftsygdommen, så den bliver værre. Tidligere har man brugt aggressiv antibiotikabehandling, men den er ikke rigtig velegnet som langtidsbehandling dels på grund af potentielle bivirkninger, men også fordi der kan udvikles resistens i form af multiresistente stafylokokker – MRSA,” fortæller Niels Ødum.

Bakterieangreb kan ultimativt være dødelige for de ramte, og forskere har derfor ledt med lys og lygte efter alternative måder at slå bakterierne ned på. Et sådan mulighed faldt Niels Ødum over til en konference, hvor han hørte om et stof – XZ.700 – som et hollandsk firma, Micreos, havde udviklet til en ny behandling af stafylokokinfektioner.

”Jeg skrev derfor til dem og fik hurtigt positivt svar tilbage, bl.a. også om et nyt og endnu mere potent stof, som vi besluttede os for at teste,” siger Niels Ødum.

XZ.700 repræsenterer en interessant ny klasse af antibakterielle midler: endolysin. De findes oprindeligt i bakteriofager; en type af virus, der formerer sig ved at trænge ind i bakterier og slå dem ihjel. Det gør de ved at spalte det lag af sukkerstof og aminosyrer – peptidoglykaner – der danner en membran rundt om især den type bakterier, der kaldes gram-positive. Til dem hører de gule stafylokokker.

”Vi har foreløbig i laboratorieforsøg vist, at endolysinet kraftigt hæmmer væksten af de gule stafylokokker isoleret fra kræftsyg hud. Bagefter testede vi det på nogle hudprøver – også i laboratoriet. I forsøgene står huden i væske, så den får næring nedenfra, som den også gør det på kroppen, og både når vi testede det på sund og den kræftramte hud, kunne vi se en kæmpe effekt af endolysinerne på bakteriernes vækst,” forklarer en anden af studiets hovedfattere postdoc Emil M. H. Pallesen ved LEO Foundation Skin Immunology Research Center på Københavns Universitet.

Kun lille sandsynlighed for resistens

Forsøgene tyder på, at endolysiner både kan holde sund hud stafylokok-fri, men også fjerne dem fra kræftramt hud. Det sidste var forskerne ellers i tvivl om. Den kræftramte hud er nemlig kraftigt påvirket af de signalstoffer, cytokiner, som normalt bruges til at aktivere immunforsvaret. Cytokinerne påvirker også hudceller til både at tabe vand og nedregulere produktionen af hudbeskyttende proteiner kaldet filaggriner.

”Derfor kommer der sprækker i huden, som er perfekte for stafylokokkerne at gemme sig i, men XZ.700 hæmmer både antallet af bakterier på huden, samtidig blokeres bakteriernes potentielle tumorfremmende signaler også, så det ser ud til at være et virkelig effektivt middel,” siger Emil M. H. Pallesen.

Da kunstigt fremstillede endolysiner kun har eksisteret i få år, er det af gode grunde endnu umuligt at vide, om de gule stafylokokker i sidste ende kan udvikle resistens over for stofferne i det virkelige liv, men undersøgelser i laboratoriet tyder på, at bakterierne ikke udvikler resistens over for endolysin-medieret drab – selv ikke i bakteriekulturer, der har groet i lang tid.

”Man har observeret resistens i bakterier mod de bakteriofager, som endolysinerne stammer fra, men det ses kun mod andre dele af bakteriofagernes våbenarsenal, og resistens mod endolysiner er mindre sandsynlig – fordi de slet ikke skal ind i bakterien for at virke, hvilket betyder, at mange af bakteriernes modstandsmekanismer aldrig kommer i spil,” forklarer Emil M. H. Pallesen.

Forud venter de vigtige kliniske forsøg

Derudover er den struktur i bakteriernes membraner, som de angriber – peptidoglykanerne – så velbevarede gennem en mangeårig evolution, at det er svært at forestille sig, at bakterierne kan ændre dem, uden at det har fatale konsekvenser. Endelig har XZ.700 vist sig at være meget effektiv mod multiresistente stafylokokker i biofilm, som ellers er normalt er meget resistente over for antibiotika.

”Endolysiner som XZ.700 har et stort potentiale for udryddelse af forskellige undertyper af de gule stafylokokker. En mindst lige vigtig egenskab er det dog, at XZ.700 ikke lader til at være aktiv mod de gode bakterier i vores hud,” fortælles Niels Ødum.

Fx hvide stafylokokker, Staphylococcus epidermidis, der normalt lever i stort antal på menneskers hud, hvor de beskytter os mod skadelige bakterier. Hvorvidt de målrettede drab af gule stafylokokker med endolysin dog ligefrem kan gøre livet nemmere for andre gavnlige bakterier, er det for tidligt at svare på.

”En ting er forsøg i laboratoriet. Forud venter de vigtige kliniske forsøg i dyr og mennesker. Men virker de mod stafylokokker i forbindelse med hudkræftsygdommen, er der ingen grund til at tro, at de ikke også skulle virke mod andre hudsygdomme, hvor de gule stafylokokker er involveret, fx atopisk dermatit og diabetisk hudsår,” slutter Niels Ødum.

Endolysin inhibits skin colonization by patient-derived Staphylococcus aureus and malignant T cell activation in cutaneous T cell lymphoma” er udgivet i Journal of Investigative Dermatology. Niels Ødum og medforfatter Lars Iversen modtog i 2021 en Tandem Programme-bevilling fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Staphylococcus aureus and Skin Barrier Defects are Novel Therapeutic Targets in Cutaneous T-cell Lymphoma”.

Our goal is to find novel disease mechanisms and molecular targets, that can be used for innovative therapies for inflammatory skin diseases and cutan...

The group works to unravel the interplay between immune, skin cells, and the microbiota to understand, what drives disease progression and resistance...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020