EN / DA
Miljø og bæredygtighed

Kampen mod multiresistente bakterier skal stå i verdens kloakker

Dansk forskningsprojekt peger på, at det globale problem med multiresistente bakterier formentlig i højere grad skyldes fattigdom og dårlig sanitære forhold end højt forbrug af antibiotika.

Forekomsten af antibiotikaresistente bakterier har aldrig været højere og mere relevant at tage stilling til end i 2019. Flere af disse bakterier ligger på lur på verdens hospitaler end nogensinde før, og overalt på kloden forsøger forskere at finde det næste nye antibiotikum, der kan redde liv og lemmer blandt de mennesker, hvor alt andet fejler.

Men måske griber forskningsverden problemstillingen helt forkert an. Det mener i hvert fald en dansk forsker, der peger på, at bekæmpelsen af antibiotikaresistens er blevet for navlebeskuende og med fokus på det eller de forkerte steder.

”Vi har i rigtig mange år fokuserede på det sidste led i den lange kæde, som leder frem til problemet, nemlig de multiresistente bakterier hos kritisk syge patienter på hospitalerne. Det er dem, vi forsøger at bekæmpe ved at udvikle nye former for antibiotika, hurtig diagnostik eller infektionskontrol. Vi render ligesom bagefter og prøver at lappe på systemet, når det først er gået galt, i stedet for at forebygge og sikre os, at problemerne slet ikke opstår til at starte med. Hvis vi i stedet kan reducere den generelle smittespredning og sørge for, at antibiotika virker første gang, vil der slet ikke være behov for at tænke i nye antibiotika, for så ville vi slet ikke have multiresistente bakterier,” fortæller Frank Møller Aarestrup, der er professor og leder af Forskningsgruppen for Genetisk Epidemiologi ved DTU Fødevareinstituttet på Danmarks Tekniske Universitet i Lyngby.

Frank Møller Aarestrup fik i 2016 en stor bevilling fra Novo Nordisk Fonden til at efterprøve sine teorier om, at man kan gribe problematikken med antibiotikaresistens an på en anden måde end hidtil. Bevillingen løber frem til 2023.

Fokus på alt for få bakterier

Samfundet, herunder forskningsverden, har ifølge Frank Møller Aarestrup længe haft et forkert fokus i at udvikle våben mod spredningen af antibiotikaresistens.

90–95 procent af verdens antibiotika benyttes udenfor hospitalerne, men alligevel er næsten hele fokus på de enkelte tilfælde af antibiotikaresistens, der dukker op på enkelte stuer rundt om på hospitalerne. Det kan dreje sig om højresistent gonorré i England eller vancomycinresistente enterokokker på Amager.

I Danmark er vi eksempelvis enormt fokuserede på methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), hvor hvert eneste af de ganske få tilfælde af MRSA bliver dokumenteret og analyseret ned i mindste detalje. MRSA står dog kun for cirka 0,5 procent af alle smittetilfælde med stafylokokker, og stafylokokker står kun for en brøkdel af alle smittetilfælde med infektionsfremkaldende bakterier.

Samtidig dør rigtig mange mennesker af infektionssygdomme, der er forårsaget af ikke-resistente bakterier, men dem er der ikke så meget offentlig fokus på.

Ifølge Frank Møller Aarestrup er problemet, at resistensbegrebet har fået sit helt eget liv i den offentlige debat, hvor snakken er afkoblet fra det reelle problem, som er smittespredning af infektionssygdomme.

”Én af vores samarbejdspartnere har lavet nogle avancerede computermodeller, som viser, hvor man skal fokusere for at have den størst mulige effekt på antallet af dødsfald forårsaget af infektionssygdomme. De modeller viser meget klart, at det har en meget større effekt på at reducere antallet af dødsfald at forsøge at kontrollere smittespredning og dermed udvikling af resistens i befolkningen end at fokusere på de sjældne problemer på hospitalerne. Desværre er det politiske fokus primært på de sjældne tilfælde af resistente bakterier, hvilket nok skyldes, at forbedret hygiejne og den slags, som vi ved virkelig batter, ikke er så sexet som de teknologiske løsninger, hvor vi udvikler nye former for antibiotika,” siger Frank Møller Aarestrup.

Vi ved ikke, hvor resistens stammer fra

Når man kun fokuserer på det sidste led i kæden, der leder til antibiotikaresistens, misser man ifølge Frank Møller Aarestrup også muligheden for at se, hvor man kan sætte ind tidligere for at forebygge, at resistens overhovedet opstår.

Et eksempel er, hvor antibiotikaresistens næsten altid bliver opdaget: Det er i den vestlige verden, hovedsageligt Europa og det østlige USA. Fx blev MRSA opdaget i England.

Betyder det så, at resistensproblemet i dette tilfælde opstod i England?

Formentlig ikke, men det er ikke til at sige, hvor det reelt opstod, for forskere har først fokus på problemet, når det rammer den vestlige verdens hoveddør ved at blive opdaget på et hospital.

Alligevel har forskere en bred konsensus om, at antibiotikaresistens med størst sandsynlighed stammer fra Asien, og at smittebærere har været på ferie i Asien, er blevet smittet og har taget de resistente mikrober med hjem.

Dog er ikke alle enige i den antagelse, og én af dem er Frank Møller Aarestrup.

”Problemet er bare, at vi indtil nu rent faktisk ikke har undersøgt, om denne hypotese er korrekt. Vi formoder, at bare fordi de i Asien efter sigende benytter sig af flere bredspektrede antibiotika, end vi gør i Vesten, så er det også lettere for bakterier at udvikle resistens der, men vi ved ret beset ikke, om det er tilfældet, for det har vi ikke undersøgt,” siger han.

I Afrika er resistens ved at løbe løbsk

Frank Møller Aarestrups forskning viser faktisk, at store lunser af vores antagelser, når det gælder udgangspunktet for udvikling af antibiotikaresistens, kan være direkte forkerte.

Som første led i det store forskningsprojekt, der udspringer fra bevillingen fra Novo Nordisk Fonden, har Frank Møller Aarestrup sammen med sit forskerhold fra DTU lavet et pilotforsøg, hvor de har taget prøver fra spildevandsanlæg i 60 lande og undersøgt indholdet af resistente bakterier i prøverne.

Den forskning viser, at Kina og Indien ikke udmærker sig ved at have den højeste forekomst af antibiotikaresistens, sådan som forskere i vesten ellers altid har troet. Til gengæld er der høj forekomst af antibiotikaresistens i Afrika, selvom adgangen til antibiotika ofte er begrænset i mange afrikanske samfund.

Ifølge Frank Møller Aarestrup kan forskellen mellem forskningsverdens formodninger og de nye observationer være, at Kina og Indien har langt flere forskere og udgiver meget mere videnskabelig litteratur om emnet end resten af de asiatiske lande. At de skriver mere om forekomsten af antibiotikaresistens i Kina og Indien er rigtigt, men det afspejler ikke nødvendigvis det reelle billede.

”Da vi fik disse første resultater, blev vi da også overraskede, fordi de går imod det, som mange andre forskere tror på. For mig var det også en stor overraskelse, at der er så meget resistens i Afrika, og at vi måske tager fejl omkring Kina og Indien,” siger Frank Møller Aarestrup.

Undersøgte spildevand i 60 lande

I forskningen har forskerne helt lavpraktisk gjort det, at de har indhentet prøver fra spildevandsanlæg i 60 lande. Prøverne er herefter blevet sendt til Danmark, hvor forskerne har oprenset alt DNA i dem. Derefter har de sekventeret bidder af DNA’et og matchet det op imod en database med gensekvenser for kendte antibiotikaresistens-gener.

På den måde får forskerne et overblik over antallet af resistente bakterier i en given spildevandsprøve samt et indblik i, hvilket resistensgener de bærer rundt på.

At tage prøver fra spildevand har flere forskellige fordele.

• For det første er det meget svært at få afføringsprøver fra et bredt udsnit af en given befolkning, fordi det kommer i karambolage med blandt andet EU’s Generel Forordning om Databeskyttelse og andre persondatabeskyttelseslove. Når afføringen først rammer toilettet, er det dog ikke længere koblet til personen længere, men overgår til at være en miljøprøve, og den må forskerne granske, lige så tosset som de vil.

• For det andet er det alt andet lige meget lettere at tage en prøve fra et spildevandsanlæg, fordi i dem er bakterier fra flere tusinde mennesker allerede blandet sammen til at give en god repræsentation af forekomsten af antibiotikaresistens i hele det ofte store område, som tømmer deres toilettet ned i det samme kloaksystem.

”Vi samarbejder meget tæt med Verdenssundhedsorganisationen (WHO), fordi det giver os både legitimitet og adgang til sundhedsvæsner rundt om i hele verden. Det gør vores forskning meget lettere,” fortæller Frank Møller Aarestrup.

Computer til at analysere data er ikke udviklet endnu

Det lyder måske meget simpelt at lave den slags analyser, men det er det langt fra. For at kunne analysere på og sammenligne den mængde data, som findes i de forskellige databaser og i spildevandsprøverne fra det næste forsøg, som forskerne har på programmet, kræver det den samlede kapacitet af Danmarks mest avancerede supercomputer, Computerome, i en hel måned.

Computeren er faktisk slet ikke færdigbygget endnu men bliver det først i løbet af den tidlige sommer 2019. Dér har Frank Møller Aarestrup fået eksklusiv rettigheder til at bruge computeren i den første måned og analysere sine data der.

Hvis ikke han kunne benytte computeren, ville det tage cirka 22 dage at analysere hver prøve, og i den opfølgende forskning, hvor han gerne vil eftervise resultaterne fra pilotforsøget, har han 268 prøver fra 103 lande. Prøv selv at regne ud, hvor lang tid det vil tage.

Verden kan opdeles i to grupper ved forekomsten af resistens

Fra pilotforsøget har forskerne dog allerede fået resultater, der er meget interessante.

For det første kan forskerne se store regionale forskellen i forekomsten af antibiotikaresistens.

Afrika, Asien og Sydamerika er den ene gruppe, mens Nordamerika, Europa, Australien og New Zealand er den anden. I Sydamerika, Asien og Afrika er der en meget ligelig fordeling af resistens, så bakterierne har udviklet resistens jævnt over for alle former for antibiotika, mens i Nordamerika, Europa, Australien og New Zealand er bakterierne primært blevet resistent over for én gruppe af antibiotika: makrolider.

Enkelte steder stikker dog ud. I Galápagosøerne ligner resistenssammensætningen Nordamerika, Europa, Australien og New Zealand, og i Malta ligner resistenssammensætningen Afrika.

”Forklaringen på det kan jo være, at der er rigtig mange vestlige turister på Galápagosøerne, og Malta ligger jo også forholdsvis tæt på Afrika,” siger Frank Møller Aarestrup.

Du kan læse hele studiet i Nature Communications.

Kun svag kobling mellem brug af antibiotika og forekomst af antibiotikaresistens

I deres analyser af resultaterne har forskerne fra DTU forsøgt at finde en forklaring på, hvorfor forekomsten og sammensætningen af resistens ser ud, som den gør.

De har set på, om brugen af antibiotika i et givent land kan kobles til forekomsten af resistens, og så har de set på, om resistensgener i spildevandsprøver kan kobles op på rejseaktivitet mellem to givne lande. Altså, er forekomsten af de samme resistensgener højere blandt lande, der har mange direkte flyvninger mellem landene?

• For det første fandt forskerne ingen sammenhæng mellem antibiotikaresistens og flyrejser, hvilket jo ellers er ét af hovedargumenterne for Asien til at være årsag til spredning af antibiotikaresistens til den vestlige del af verden.

• Endnu mere interessant er det måske, at sammenhængen mellem forekomsten af antibiotikaresistens og brugen af antibiotika i forskellige lande meget svag.

”Det var med lod og trisser og ned ad bakke, at vi kunne finde en sammenhæng. Den var meget svag, selvom hele forskningsverden peger på netop den sammenhæng som værende skurken i udviklingen af resistens. Det er på mange måder meget bekymrende, at den sammenhæng, som alle mener er der, er så svær at finde. Det er sådan noget, som kan give søvnløse nætter blandt forskere og også gjorde det for mig,” forklarer Frank Møller Aarestrup.

Dårlig sanitære forhold kan være årsag til spredning af resistens

I forsøget på at finde en anden forklaring på udviklingen af antibiotikaresistens, hev Frank Møller Aarestrup fat i UNDPs Human Development Index: et samlet indeks for, hvor udviklet et land er. Indekset er baseret på nogle af Verdensbankens data, som beskriver alle verdens landes infrastrukturinvesteringer, lønningsniveauer og investeringer i kloak og sundhedsvæsen.

”Det er vel det nærmeste, vi kommer på originale data og status for de enkelte lande,” siger Frank Møller Aarestrup.

Da forskerne sammenlignede forekomsten af antibiotikaresistens med Human Development Index i forskellige lande, fandt de en meget klar sammenhæng, som var meget stærkere end sammenhængen med brugen af antibiotika.

Efterfølgende udtog forskerne 1.503 delkomponenter af Verdensbankens data og sammenlignede forekomsten af antibiotikaresistens direkte med dem. De fandt meget stærke sammenhænge til investeringer i sygehusvæsnet og investeringer i kloakker, men ingen til for eksempel antallet af kobberminer, skovarealer og den slags.

”Da vi gjorde det, så vi meget klart, at der er meget større sammenhæng mellem investeringer i sanitære forhold og udviklingen af resistens end der er mellem forbrug af antibiotika og udviklingen af resistens,” fortæller Frank Møller Aarestrup.

Antibiotika i den vestlige del af verden forsvinder ned i lokummet

Ifølge Frank Møller Aarestrup giver det god mening, at sanitære forhold i langt højere grad end antibiotikaforbrug giver ophav til antibiotikaresistens.

Resistensproblematikken opstår først, når resistente bakterier får lov til at sprede sig, og i et lavindkomstland, hvor nogle folk bogstaveligt talt stadig skider på gaden, har bakterier med nyerhvervet resistens meget lettere ved at smitte andre personer, sprede sig og blive et problem end i eksempelvis Danmark, hvor resistens har meget sværere ved at blive spredt på grund af vores højere hygiejne og bedre sanitære forhold.

Resistente bakterier bliver i næsten alle tilfælde skyllet ud i lokummet, og så ser vi dem ikke igen.

”Resultatet er noget, som Verdensbanken og andre er meget glade for. Det betyder, at de nu har et investeringsmål i forhold til at bremse spredningen af resistente bakterier. Det er svært at investere i at begrænse forbruget af antibiotika, men forbedringer af sanitære forhold i lavindkomstlande kan de bedre investere i,” siger Frank Møller Aarestrup.

Vil overvåge sygdomsfremkaldende bakterier i realtid

Sideløbende med undersøgelser af spildevandprøver fra forskellige steder i verden er Frank Møller Aarestrup også i gang med flere projekter, der sigter mod at underbygge de nye og for nogle kontroversielle konklusioner.

• Forskerne har stablet et projekt på benene, hvor de vil undersøge udviklingen af resistens over tid fra ét spildevandsanlæg og se, om den passer med de fund, som hospitaler gør i regionen i samme periode – altså om der er en sammenhæng mellem det generelle billede på udviklingen af resistens i samfundet og hospitalernes problemer.

• For det andet vil forskerne også indsamle prøver fra socioøkonomiske forskellige steder i samme land, blandt andet i USA. Her vil forskerne se, om forekomsten af antibiotikaresistens er højere i fattige områder i forhold til rige områder og dermed bekræfte fundene fra sammenligningen med data fra Verdensbanken.

”Det er i forbindelse med et andet projekt, som er udsprunget fra projektet med Novo Nordisk Fonden. Her vil vi tage prøver 14 steder i USA og i 10 afrikanske lande. Vi ville egentlig helst lave et forsøg, hvor vi ser på effekten af implementering af bedre sanitære forhold, men det er nu svært at tage prøver fra et land, bede dem om at investere 3 milliarder kroner i bedre sanitære infrstruktur og så tage prøver igen. Det her er det næstbedste,” siger Frank Møller Aarestrup.

WHO må gerne overtage projektet

Koblet til hele projektet med at finde den primære kilde til udvikling af resistens er også et forskningsprojekt, hvor forskerne kigger på forekomsten af forskellige sygdomsfremkaldende bakterier i spildevandsprøverne.

Her vil forskerne gerne blive i stand til at identificere forekomsten af kolerabakterier, Salmonella, Campylobacter og så videre, så de i realtid kan overvåge sygdomsbilledet i et givent område.

Finder forskerne eksempelvis en stigning i antallet af kolerabakterier i spildevandet mellem to prøver med 2 uger imellem, indikerer det, at et udbrud kan være på vej, og med de rette foranstaltninger kan sundhedsmyndigheder afbøde alvorsgraden på udbruddet.

”Formålet med projekterne er, at vi om 5 år kan overlade dem til andre, så en stor international organisation som eksempelvis WHO kan varetage overvågningen af bakterieforekomst og resistensudvikling i en stor del af verdens lande. På den måde får vi et meget bedre overblik over de faktorer, som spiller ind, når resistens udvikler sig, og vi kan sætte det ind i en kontekst af generel sygdomsudvikling og på den måde gøre data meget mere relevante i befolkningen og ikke kun relevante for hospitaler og forskere,” forklarer Frank Møller Aarestrup.

Artiklen “Global monitoring of antimicrobial resistance based on metagenomics analyses of urban sewage” er udgivet i tidsskriftet Nature Communications. In 2016, Novo Nordisk Fonden tildelte en Challenge Programme-bevilling på 60 millioner kroner til Frank Møller Aarestrup for projektet ”Global Surveillance of Antimicrobial Resistance”.

Frank Møller Aarestrup
Professor, Head of Research Group
Global monitoring of antibiotic resistance Effectively reducing the prevalence of antibiotic resistance and using the best antibiotics requires knowledge based on continually monitoring the prevalence and spread of different types of antibiotic resistance globally. To increase this knowledge, the project will collect and analyse wastewater from cities throughout the world and make the results universally available, including for the public authorities, researchers and citizens. The project will use whole-genome sequencing, a technique that reveals the full DNA profile of bacteria. This will enable the prevalence of all known genes that produce antibiotic resistance to be determined in one operation.