Epigenetisk test kan forudsige respons på metforminbehandling

Sygdom og behandling 18. okt 2020 4 min Research manager Allan Vaag Skrevet af Kristian Sjøgren

Mange mennesker reagerer ikke efter hensigten på behandling med metformin for type 2-diabetes. Ny forskning viser, at epigenetisk test kan afgøre, hvem der ikke har gavn af behandling med metformin, eller hvem der sågar oplever for mange bivirkninger.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Metformin er lægernes førstevalg, når det kommer til behandling af personer med type 2-diabetes. Lægemidlet er velafprøvet gennem 60 år, og millioner af mennesker verden over tager det dagligt.

Alligevel er der en stor gruppe personer med type 2-diabetes, som ikke opnår den ønskede effekt af behandlingen, eller som decideret udvikler bivirkninger. Sidstnævnte sker for op imod 10 pct. Læger ved bare ikke, hvordan de på forhånd skal kunne finde ud af, hvem der reagerer hvordan. Nu viser et nyt forskningsresultat dog, at det formentlig er muligt ud fra en blodprøve at afgøre, hvem der vil have gavn af metformin, hvem der ikke vil have gavn af behandlingen, og hvem der vil udvikle bivirkninger.

”Op imod en tredjedel af dem, som behandles med metformin, får ikke det optimale ud af behandlingen, og blandt dem, som udvikler bivirkninger, kan bivirkningerne være ret voldsomme. Derfor er der et stor behov for om muligt at kunne bruge biomarkører til at afgøre, hvordan hver enkelt patient vil reagere på behandlingen. Det kan spare mange mennesker for uhensigtsmæssige behandlingsforløb,” forklarer en af forskerne bag studiet, overlæge, dr.med., ph.d. og forskningsleder Allan Vaag fra Steno Diabetes Center Copenhagen.

Forskningen, under ledelse af professor Charlotte Ling fra Lund University Diabetes Center, er offentliggjort i Science Translational Medicine.

Undersøgte 850.000 steder på arvemassen

I det nye studie har forskerne undersøgt, om det er muligt ud fra det epigenetiske udtryk i en blodprøve at identificere, hvem der ikke vil have gavn af behandling med metformin.

Allan Vaag fortæller, at mange forskere har været i tvivl om, hvorvidt det overhovedet giver mening at kigge efter epigenetiske markører for diabetes i en blodprøve, da sygdommen hovedsageligt udspiller sig i andre væv, herunder i bugspytkirtlen, i leveren og i fedtvævet.

Ikke desto mindre er det netop, hvad forskerne har gjort.

I studiet har forskerne benyttet en epigenetisk test, som kigger på såkaldte methyleringer af DNA’et 850.000 steder på genomet.

Methylering er en epigenetisk ændring i genomet, hvor en methylgruppe sætter sig direkte på DNA’et og enten gør det lettere eller sværere for et specifikt gen at komme til udtryk.

”Methyleringer hæmmer generelt udtrykket af gener, så jo mere methyleret et gen er, des mindre funktionelt er det,” forklarer Allan Vaag.

11 steder på genomet gav dårligt respons på metformin, og fire steder gav flere bivirkninger

Den epigenetiske test har forskerne benyttet på blodprøver fra 363 personer med type 2-diabetes, der blev behandlet med metformin. Forskerne har derefter undersøgt, hvordan de forskellige forsøgsdeltagere har reageret på behandlingen med metformin for på den måde at se, om de kunne identificere nogle mønstre i methyleringen, som gav bedre eller dårligere behandlingsprognose.

Resultatet af undersøgelsen viste, at graden af methylering 11 steder på genomet var associeret med effekten af behandling med metformin. Jo mere disse 11 steder var methyleret, des dårligere reagerede testpersonerne på behandlingen.

Derudover fandt forskerne, at fire steder på genomet var associeret med øget risiko for at opleve bivirkninger ved behandling med metformin.

Forskerne identificerede først de hhv. 11 og fire steder i en svensk kohorte af patienter med type 2-diabetes og verificerede dem efterfølgende i en lettisk kohorte.

”Det har været et kæmpe arbejde at validere det her fund, og det har også været nødvendigt, for jeg må ærligt indrømme, at jeg selv havde svært ved at tro på, at vi kunne få så tydeligt et resultat,” siger Allan Vaag.

Identificerede effekten af methylerede gener

Da forskerne havde identificeret de steder på genomet, som har betydning for effekten af metformin, nærstuderede de generne i forsøg med levervæv.

Formålet var at validere, at de effekter, som de så i blodet, også havde en effekt i de relevante væv, når det kommer til type 2-diabetes.

I levervævet lukkede forskerne ned for de fundne gener og undersøgte derefter, hvordan det havde en effekt på levercellernes omsætning af metformin.

Her fandt de blandt andet, at det ene gen var ansvarlig for at lave et transportprotein, som sørger for at bringe metformin ud af cellen.

Hvis metformin ophober sig i cellerne, kan det ifølge Allan Vaag ændre på risikoen for at udvikle bivirkninger.

Forskerne fandt lignende effekter, når nogle af de andre gener blev slukket.

”Når vi slår nogle af de her gener ud, kan vi se, at det direkte ændrer leverens omsætning af proteiner, som har betydning for effekten af metformin,” forklarer Allan Vaag.

Åbner for flere epigenetiske biomarkører for type 2-diabetes i blod

Allan Vaag fortæller, at der er flere perspektiver i det nye studie.

For det første viser forskerne, at man kan identificere epigenetiske biomarkører for effekten af en diabetesbehandling i blodet hos patienter med type 2-diabetes.

Det er i sig selv en revolution, for det betyder, at man fremadrettet kan lede efter flere af sådanne biomarkører, der kan benyttes til at identificere effekten af en lang række diabetesmidler hos den enkelte patient.

”Man må sætte spørgsmålstegn ved, om det længere er berettiget at være tvivlsom overfor muligheden for at kunne sige noget om graden af methylering i fedtvævet eller i leveren ud fra en undersøgelse af en blodprøve. Vi viser, at en epigenetisk undersøgelse af en blodprøve godt kan benyttes til at sige noget om andre væv,” siger Allan Vaag.

Patienter med type 2-diabetes kan undgå måneders fejlbehandling

For det andet peger studiet i sig selv på, hvordan man kan se, om personer med type 2-diabetes vil reagere på behandling med metformin.

Laver man en screening for methyleringsgraden af disse hhv. 11 og fire epigenetiske steder på genomet, kan lægen allerede på forhånd vide, hvordan den enkelte patient vil reagere på behandlingen.

Ser det ud til, at patienten ikke vil reagere særligt godt, eller at patienten formentlig vil få bivirkninger, kan lægen allerede fra start af fravælge metformin til fordel for et andet lægemiddel, eksempelvis en SGLT2-hæmmer.

”Det er næsten for godt til at være sandt, og hvis vi kan validere data yderligere, vil det komme til at betyde, at rigtig mange mennesker ikke kommer til at begynde på en behandling, som enten ikke gavner dem, eller som giver dem en masse bivirkninger. Vi kan spare dem for flere måneders fejlbehandling ved med det samme at give dem en anden form for medicin, hvis de ikke vil have gavn af metformin,” siger Allan Vaag.

Epigenetic markers associated with metformin response and intolerance in drug-naïve patients with type 2 diabetes” er udgivet i Science Translational Medicine. Novo Nordisk Fonden har medfinansieret forskningen og har tildelt bevillinger til Steno Diabetes Center Copenhagen, hvor Allan Vaag er ansat.

Our research is based on human studies of people with type 2 diabetes as well as people at risk of developing the disease. Our studies involve both ve...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020