EN / DA
Sygdom og behandling

Kamp mellem godt og ondt afslører fremtidens antibiotika

Verden er ved at løbe tør for antibiotika, som ingen bakterier er resistente mod. Det har fået en dansk forskergruppe til at tage alternative metoder i brug i jagten på nye våben. De har udviklet en veritabel kampplads, hvor de bakteriearter, der kan true os mennesker, kæmper mod andre typer af bakterier. Når kampen er forbi, finder forskerne de våben, der hjalp til at vinde kampen, for at undersøge, om de også kan hjælpe mennesker til sejr.

Antibiotika betragtes ofte som unaturligt kemisk stads, der forurener fødevarer og grundvand. Antibiotika er dog et produkt af naturen, og forskere har siden opdagelsen af penicillin i 1928 søgt og fundet mange nye antibiotika i svampe og bakterier. Uhensigtsmæssig brug af gængse antibiotika i foder og behandling har dog udbredt resistens voldsomt. Det har fået forskere til at søge efter helt nye typer af stoffer på helt nye måder.

”I naturen kæmper mikroorganismer jo naturligt mod hinanden og udvikler våben til at besejre hinanden. Vi har derfor udviklet en metode, så vi kan aflure, hvordan de bakterier, vi selv kæmper mod, bliver besejret af deres naturlige bakteriefjender. Når kampen er ovre, kan vi screene de gode bakterier for at se, hvilke våben de brugte til at besejre de onde. På den måde får vi en række kandidat-molekyler, som vi kan teste i forhold til, om de kan udvikles til nye antibiotika,” forklarer seniorforsker Tilmann Weber fra Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability.

Genomisk minedrift

Forskerne har døbt bakteriernes kampplads Competition-based Adaptive Laboratory Evolution (Co-ALE). I processen føres bakterierne igennem en evolutionær proces i et voldsomt accelereret tempo, hvor robotter hjælper til at udføre mange testforsøg på én gang.

”Det vil praktisk talt være umuligt for en forsker at nå at udføre alle de tests manuelt. En anden afgørende fordel ved metoden er, at man ikke som normalt i den type forsøg behøver at vide, præcis hvilke gener der skal slukkes eller tændes for at få det ønskede resultat. Det sørger udvælgelsen og evolutionen selv for.”

I stedet for at isolere, oprense og teste alle de stoffer, som bakterierne producerer et ad gangen, kan forskerne ved hjælp af evolutionseksperimenterne teste mange stoffer og celler på én gang, og fordi de drager fordel af naturlig udvælgelse, så kommer der kun positivt svar, hvis bakteriernes kemiske våben har virket mod deres modstander.

”Næste skridt i processen er mindst lige så centralt, for her skal vi finde ud af, præcis hvilke våben der har virket, og hvordan de skabes i bakterierne. Til det benytter vi os af såkaldt ’genome mining’. Når vi finder en bakterie, der kan bekæmpe et patogen, kan vi nemt - via et computerprogram - bestemme dets DNA-sekvens og identificere, hvilke gener der havde ansvaret for den antibakterielle aktivitet.”

Naturen kan bedre selv

Når forskerne har den nødvendige genetiske information om bakteriernes våben, forsøger de at slå generne ud for at se, om det rent faktisk ændrer på udfaldet af bakteriernes kamp.

”Det er selvfølgelig den ultimative test for, om vi har fundet det rigtige våben, for hvis ’de gode’ bakterier nu taber til ’de onde’, er det, fordi vi har fjernet det essentielle våben. Vi kan så efterfølgende få andre mere velkendte bakterier til at producere de samme stoffer i større mængder ved hjælp af såkaldte cellefabrikker.”

Målet er, at der i løbet af de kommende seks år skal identificeres og produceres mindst 50 kandidater til nye antibiotika mod de Gram-negative bakterier, der i dag er en kæmpe udfordring for sundhedssystemer verden over.

”Vi tror på, at naturen og evolutionen vil hjælpe os med at identificere lovende stoffer i kombination med den her nye screeningsmetode bestående af avancerede metabolske og bioinformatiske metoder. Den nye metode vil muliggøre produktionen af helt nye forbindelser bioteknologisk, hvilket giver et optimalt grundlag for at nå de meget ambitiøse mål i kampen mod antibiotikaresistens."

Artiklen ”The evolution of genome mining in microbes – a review” er udgivet i Natural Product Reports. Seniorforsker Tilmann Weber modtog i 2017 Novo Nordisk Fondens Challenge Programme til projektet “Integration of Informatics and Metabolic Engineering for the discovery of Novel Antibiotics (IIMENA)”.

Tilmann Weber
Senior Researcher
We need new antibiotics. It’s as simple as that. Many disease-causing bacteria no longer respond to existing antibiotics. But actually, there is not much work being done in this area. Today, only few pharmaceutical companies are actively working in developing truly novel antibiotics and not only variants of existing drugs. The development pipelines are almost empty, because the payoff has been too low for many years and continues. But the problem is that our current antibiotics are quickly becoming ineffective, leaving patients at risk of dying from even simple infections. So, we need to find new antibiotics now – and we need to optimize the ways, we can find them. Until now, researchers looking for new antibiotics would often try to grow soil bacteria and assess if any of them could kill disease-causing bacteria. Afterwards, they would isolate the antimicrobial compound. But in this program, the approach is quite different and very new. We are using laboratory evolution to induce antibiotics production. This means, that they grow different microbes together in order to see if they start fighting each other.