EN / DA
Sygdom og behandling

Dansk forskerteam udvikler stribevis af lægemiddelkandidater til lovende diabetesmål

I mange år har forskere vidst, at en specifik receptor i kroppen er et ideelt mål for udvikling af lægemiddelkandidater mod diabetes, men indtil videre har alle forsøg fejlet. Nu har den danske forsker Thomas M. Frimurer og hans team brugt computermodeller til at udvikle en serie af nye potentielle diabeteslægemidler.

Receptoren FFAR1 (free fatty acid receptor 1) er én af guldkalvene i at udvikle lægemidler mod diabetes. Flere kliniske forsøg har vist, at hvis FFAR1 kan stimuleres, kan personer med diabetes få bedre kontrol over deres sygdom og samtidig tabe sig. Det betyder selvfølgelig også, at mange medicinalfirmaer har sat store summer på spil for at komme først med medicin rettet mod FFAR1.

Indtil videre er bestræbelserne udmøntet i test af mange lægemiddelkandidater i sene kliniske forsøg, men desværre har de alle sammen fejlet. Alle de indtil videre afprøvede midler mod FFAR1 har vist sig at være skadelige for leveren og er derfor blevet kasseret senest i fase 3 med store milliontab som konsekvens.

Nu er danske forskere gået til opgaven på en helt ny måde. Ved hjælp af computermodeller, der simulerer dynamikken i molekylære systemer, har de udviklet en række nye potentielle lægemiddelkandidater, der er i stand til at aktivere FFAR1 på anderledes måder, som forhåbentlig skåner leveren.

”Alle troede, at mange af de lægemidler, som er forsøgt udviklet mod FFAR1, ville blive blockbustere, men det er endnu ikke sket. I vores studie har vi brugt en helt ny metode til at finde nye mekanismer og stoffer, som kan modulere funktionen af FFAR1. Det interessante ved disse stoffer er, at de er helt nye og fungerer forskelligt i forhold til de stoffer, som hidtil er forsøgt til at ramme FFAR1 med. De nye stoffer har potentialet til igen at se FFAR1 som et interessant mål i behandlingen af diabetes,” fortæller leder af forskergruppen bag det nye studie, Thomas M. Frimurer fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

Det nye studie er netop blevet offentliggjort i det ansete videnskabelige tidsskrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

Computermodel genererer lægemiddelkandidater mod diabetes

Thomas M. Frimurers forskning sigter efter at udvikle lægemidler via strukturbaseret design. Ved hjælp af avancerede computermodeller over molekylære dynamikker og store databaser over kemiske reagenser og kemiske reaktionsveje kan han meget præcist modellere sig frem til, hvordan et molekyle skal se ud for at binde sig til et givent protein eller en given receptor inden i kroppen.

Vil man eksempelvis stimulere eller blokere for en receptor, der er involveret i at regulere type 2-diabetes eller udviklingen af kræft, kan Thomas M. Frimurers computermodel forudsige flere hundrede potentielle lægemiddelkandidater.

Som udgangspunkt kan forskerne bruge computere til at screene mange hundrede millioner stoffer for at se, om nogle af stofferne har en kemisk struktur, som sandsynligvis binder til receptoren. Ved hjælp af modelleringer kan de så bringe dét antal ned på få hundrede, som de så efterfølgende får syntesekemikere til at producere efter specifikke syntetiske ruter.

Computermodellen fortæller ikke bare, hvilke molekyler der vil binde effektivt til receptoren, men også hvordan de kan fremstilles via syntetisk kemi.

Sidst, men ikke mindst, har forskerne afprøvet de potentielle lægemiddelkandidater i celleforsøg i laboratoriet og fået bekræftet, at de rent faktisk kan modulere funktionen af FFAR1 på en helt ny måde.

På dén måde tager Thomas M. Frimurers forskning det afgørende skridt fra at kende til strukturen af et protein eller en receptor til at stå med nye måder at ramme proteinet eller receptoren på.

”Det gode er, at vi kan designe syntetiske molekyler, som binder sig meget stærkere til receptorerne eller proteinerne end deres naturlige modstykker. Det vil sige, at hvis vi kender til en effekt fra naturen, som vil være rigtig god, hvis den var lidt stærkere, kan vi lave molekylet syntetisk,” forklarer Thomas M. Frimurer.

Brugte computermodel til at udvikle potentielle kræftmidler

Thomas M. Frimurers avancerede computermodel kan også hjælpe forskere, der arbejder med at udvikle medicin til behandling af mennesker med kræft.

Når mennesker laver hårdt fysisk arbejde, udskiller kroppen laktat i blodet. Laktat er et affaldsprodukt og virker samtidig som et specifikt signalstof til HCA1 (hydroxycarboxylic acid receptor 1), der på denne måde aktiveres af laktat.

En fænotypisk karakteristik ved kræftceller er, at de har omprogrammeret deres stofskifte til at producere og bruge laktat som deres primære brændstof, hvilket får dem til at vokse og skabe metastaser. Det betyder så også, at hvis laktatreceptoren i kræftceller kan hæmmes, kan tumorens måde at vokse på også hæmmes.

Thomas M. Frimurers forskningsgruppe har som nogle af de første i verden brugt deres avancerede computermodeller til at identificere syntetiske stoffer, som kan hæmme HCA1.

”Vi har afprøvet disse stoffer i kræftcellelinjer og set, at de virker. Vi er nu ved at finde samarbejdspartnere, så vi kan afprøve dem i dyreforsøg og forhåbentlig senere også i forsøg på mennesker,” siger Thomas M. Frimurer.

Hjælper kollegaer med at udvikle lægemiddelkandidater

Thomas M. Frimurer forklarer, at hans forskningsgruppes arbejde rækker hen over det spænd, der ofte er mellem basalforskning og kommercialisering af relevante opdagelser.

Forskere finder ofte nye proteiner eller receptorer, som kan have interessant medicinsk værdi, men de kommer sjældent videre end til bare at rapportere om fundet af proteinet eller receptoren.

”Vores store mål er at gøre det muligt for os selv og vores kollegaer at kommercialisere basalforskningen. Når nogen finder noget interessant omkring en receptor eller et protein, kan vi hjælpe dem med at lave lægemiddelkandidater, som de kan afprøve. Det er ret unikt, at vi kan gøre det så hurtigt med en computermodel. Dét er der ret få i den akademiske verden, der kan,” siger Thomas M. Frimurer.

Artiklen ”Molecular dynamics–guided discovery of an ago-allosteric modulator for GPR40/FFAR1” er udgivet i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Artiklens hovedforfattere er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research og Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet.

Thomas Michael Frimurer
Associate Professor
The Frimurer Group investigates how small molecules and drugs interact with target proteins to modulate their function, with special interest in translational pharmacology and rational design of next generation drugs. Identification of new biological target molecules is needed to develop new drugs to treat diabetes and obesity. Potential target proteins are often discovered as e.g. gene hits in large genetic or epigenetic studies or through single cell transcriptomic analysis. However, protein-based biochemical assays and pharmacological tool compounds (drug candidates) to validate these target proteins are needed. The core focus of the Frimurer Group is related to translational pharmacology and rational design of next generation drugs. We use structure-based design technologies to discover ligands that can be developed into pharmacological tool compounds and early drug candidates which is used to characterize the physiological role of food and metabolite sensing receptors as well as other metabolic target proteins associated with the regulation of glucose homeostasis, adipose function and are considered high value targets for the treatment of metabolic diseases. A major goal is to determine the mechanistic action of new drug candidates in the context of human disease and establish novel pharmacological paradigms that will result in the rational design of next generation drugs.