Stoffer i blodet hos patienter med den autoimmune muskelsygdom dermatomyositis kan svække raske muskler helt uden hjælp fra infiltrerende immunceller. I et nyt studie kunne forskere dæmpe svækkelsen markant ved at slukke for et bestemt immunsignal i musklen. Det ændrer billedet af, hvad der driver muskelsvagheden – og peger på en ny vej til behandling.
Når en autoimmun sygdom gør musklerne svage, er det oplagt at lede efter forklaringen i selve musklen. Men ved dermatomyositis ser en del af problemet ud til at komme med blodet.
I et nyt studie fra Karolinska Instituttet kunne stoffer i patienternes blod svække raske muskler i en forsøgsmodel – helt uden hjælp fra de immunceller, der ellers har været mistænkt for at bidrage til muskelsvagheden. Det flytter en del af forklaringen fra selve betændelsen i musklen til de signaler, der når den gennem blodet.
Dermatomyositis er en sjælden autoimmun sygdom, hvor immunforsvaret går til angreb på kroppens skeletmuskler. Patienterne bliver svage og hurtigt udtrættede, og sygdommen er forbundet med nedsat livskvalitet og øget dødelighed.
Men hvorfor musklerne mister kraft, har hidtil været uklart, og flere mekanismer kan være involveret.
“Symptomerne sidder i musklen. Det er der, svagheden og udtrætningen er. Men det er ikke sikkert, at det er immuncellerne i musklen, der i sig selv skaber problemet. Vi havde en mistanke om, at der findes nogle systemiske faktorer i blodet, som svækker musklen, og det er dem, vi har forsøgt at komme nærmere,” fortæller en af forskerne bag studiet, lektor og overlæge Daniel C. Andersson fra Institut for Fysiologi og Farmakologi ved Karolinska Institutet samt Kardiologiska Kliniken ved Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.
Forskningen er offentliggjort i Annals of the Rheumatic Diseases.
Noget i blodet var nok til at svække musklen
I studiet tog forskerne små muskler fra bagbenet på raske mus og lagde dem i et bad med menneskers blodserum i 24 timer. Musklerne kunne holdes i live, og fordi senerne stadig sad på, kunne forskerne stimulere dem elektrisk og måle deres kraft både før og efter opholdet i serum.
Nogle muskler blev badet i serum fra ni patienter med aktiv dermatomyositis, andre i kommercielt serum fra raske donorer. Patientmaterialet var lille, og alder og køn på donorerne bag kontrolserummet var ikke kendt.
Serum er den flydende del af blodet uden blodceller og indeholder blandt andet proteiner, antistoffer og signalstoffer, men ingen immunceller. Alligevel mistede musklerne i patientserum tydeligt kraft, mens kontrolmusklerne ikke gjorde. Forskerne havde tidligere set samme effekt ved inflammatoriske muskelsygdomme. Det tyder på, at cirkulerende stoffer kan få selve muskelvævet til at gå i en slags immunologisk alarmtilstand – og svække det uden immunceller til stede.
“Der er ingen immunceller til stede i det her medie. Så det kan ikke være dem, der sætter noget i gang. Det må være faktorer i serummet, der provokerer muskelvævet til at opføre sig som et immunologisk aktivt organ og begynde at danne signalstoffer lokalt,” forklarer Daniel C. Andersson.
Et immunsignal viste sig at være en del af forklaringen
Herefter gik jagten på, hvad der kunne udløse svækkelsen.
Et oplagt spor var type 1-interferoner. De hjælper normalt kroppens celler med at reagere på blandt andet virusinfektioner, men kan også holde immunforsvaret unødigt aktiveret. Hos patienter med dermatomyositis har man tidligere fundet tydelige tegn på øget interferonaktivitet i både blod, hud og muskler.
Interferoner virker ved at binde sig til en modtager på overfladen af blandt andet muskelceller. Da forskerne blokerede modtageren, blev musklerne i høj grad beskyttet mod patientserummets effekt.
De brød derefter forbindelsen længere inde i cellen. Her føres beskeden videre gennem den såkaldte JAK-STAT-signalvej, og da forskerne hæmmede dette led med lægemidlet ruxolitinib, blev musklerne igen beskyttet.
Endelig så forskerne på genaktiviteten i musklen. Da interferonmodtageren blev blokeret, blev ti kendte mål for type 1-interferoner mindre aktive. Både muskelkraften, de to blokadeforsøg og ændringerne i muskelcellerne pegede dermed på samme mekanisme: I forsøgsmodellen er type 1-interferonsystemet en central del af kæden fra patientserum til svækket muskel.
Der skulle en cocktail til
Forskerne forsøgte derefter at genskabe patientserummets effekt med de to vigtigste type 1-interferoner, interferon-alfa og interferon-beta. Her ventede der en overraskelse.
Hver for sig gjorde de ingenting. Først sammen fik de muskelkraften til at falde. Koncentrationerne var relativt høje, så resultatet viser, at kombinationen kan fremkalde svaghed – ikke at patienternes muskler nødvendigvis udsættes for tilsvarende niveauer.
“Vi kløede os lidt i hovedet til at starte med, for det ene stof alene gjorde ingenting. Men vi har hele tiden haft en tanke om, at dermatomyositis er resultatet af ikke én enkelt faktor i blodet, men snarere en cocktail-effekt. Og rigtigt nok, når man kombinerer de to interferoner, kan man se, at musklen taber kraft,” siger Daniel C. Andersson.
Et andet forsøg begyndte et trin tidligere i processen. Raske muskler blev udsat for et kunstigt stykke dobbeltstrenget RNA, der efterligner et faresignal fra en virus og får vævet til selv at sætte interferonsystemet i gang. Også her faldt kraften, og blokering af interferonmodtageren dæmpede effekten.
Hvad der sætter processen i gang i patienternes blod, ved forskerne stadig ikke. Interferon-alfa og interferon-beta kan være en del af forklaringen, men andre stoffer kan også få musklen til selv at producere interferon. Og fordi receptorblokaden ikke fjernede hele svækkelsen, må andre mekanismer også spille ind.
Kan åbne for behandling rettet mod selve musklen
Behandlingen af dermatomyositis bygger i dag blandt andet på høje doser binyrebarkhormon, som dæmper inflammationen bredt, men også kan have mange uønskede virkninger i resten af kroppen.
Samme spor har allerede været afprøvet hos patienter. I et randomiseret klinisk fase 2-forsøg blev personer med dermatomyositis behandlet med dazukibart, et antistof, der binder interferon-beta, inden det når frem til sin modtager. Behandlingen forbedrede både muskel- og hudsymptomer.
Det kliniske forsøg kan ikke bevise, at den mekanisme, der ses i isolerede musemuskler, er den samme hos mennesker, eller hvor stor en del af muskelsvagheden den kan forklare. Men laboratorieforsøgene og patientstudiet peger uafhængigt på, at interferonsystemet har betydning for sygdommen. Et fase 3-forsøg er nu i gang.
For Daniel C. Andersson åbner det mulighed for i højere grad at behandle det, der faktisk svækker musklen.
“Vi har brug for flere behandlinger, og især behandlinger, der er rettet mod selve musklen og mod samspillet mellem stofskifte og immunsignaler. For det er i musklen, symptomerne sidder. Lige nu dæmper vi hele immunforsvaret, men det har kroppen også brug for. Jeg håber, at vi kan være med til at afprøve ting, der i stedet retter sig mod det, der foregår ude i musklen, for jeg tror, at det kan blive en vigtig nøgle til at hjælpe de her patienter,” siger Daniel C. Andersson.
