Næsten hver tredje voksne på verdensplan udvikler metabolisk dysfunktionsassocieret steatotisk leversygdom (MASLD), hvilket gør det til et af de mest almindelige og hurtigst voksende kroniske sundhedsproblemer. Behandlingsrådene er velkendte: spis sundere, bevæg dig mere. Selvom livsstilsændringer forbedrer leverens tilstand hos nogle, mens det hos andre ikke ser ud til at virke – uden at forskerne ved hvorfor.
En ny behandling sigter mod at skabe lige vilkår ved at udnytte tarm-lever-aksen, en kommunikationslinje mellem leveren og de mange bakterier, der bor i tarmen. Forskere ved University of Eastern Finland brugte genmanipulerede bakterier til at fremstille medicin inde i tarmen, hvilket forstærkede effekten af kost hos mus med MASLD.
"Resultaterne er lovende og giver nyt håb for en udbredt sygdom, som i øjeblikket ikke har nogen godkendt medicinsk behandling," siger medforfatter Carlos Gómez Gallego, som er fødevareforsker ved University of Eastern Finland i Kuopio.
Når tarmen taler med leveren
Når fedt ophobes i leveren - en tilstand, der kaldes steatose - kan det udløse betændelse, skabe indre arvæv og i værste fald føre til leversvigt, hvis det ikke behandles.
"I dag ved vi, at "livsstilsfaktorer, såsom vestlig kost og en stillesiddende livsstil, er de vigtigste årsager.” Det førte til, at man omdøbte ikke-alkoholisk fedtleversygdom til MASLD.
Men forskere har også fundet ud af, at steatose påvirkes af ting som genetik, hormoner og et usundt tarmmikrobiom - en tilstand, der kaldes dysbiose – hvor balancen mellem gode og dårlige bakterier forstyrres.
Tarmen og leveren er direkte forbundet af et stort blodkar, der fører blod fra tarmen til leveren – som ikke kun transporterer næringsstoffer, men også bakterier og kemiske signaler mellem de to organer. ”Blodkaret fører næringsstoffer og signalstoffer fra tarmen til leveren – og tarmbakterierne sender også kemiske beskeder med i strømmen," forklarer medforfatter Johnson Lok fra University of Eastern Finland. "I bund og grund er leveren altid påvirket af det, der er i tarmen."
Næsten én ud af tre voksne på verdensplan udvikler metabolisk dysfunktionsassocieret steatotisk leversygdom (MASLD), hvilket gør det til et af de mest udbredte og hurtigst voksende kroniske sundhedsproblemer. Til stor frustration for både sundhedspersonale og patienter er den eneste anbefalede behandlingsplan den velkendte opskrift: spis sundere og motioner mere. Selvom livsstilsændringer forbedrer leverens tilstand hos nogle, ser kost og motion ikke ud til at have samme effekt hos andre – af årsager, som forskerne endnu ikke forstår.
Disse forskere fra Danmarks Tekniske Universitet præsenterede et udvalg af genetisk modificerede stammer af Escherichia coli – en bakterieart, der almindeligvis findes i menneskets tarm. Ud over deres normale bakterielle arbejde (som f.eks. at hjælpe os med at fordøje mad og producere K-vitamin) fungerer E. coli som små levende fabrikker – programmeret til at fungere som bittesmå medicinfabrikker direkte i tarmen. Forskerne kalder denne tilgang for “avanceret mikrobiombehandling” – og det er et skridt videre end de probiotika med naturligt forekommende bakterier, man finder i supermarkedet eller på apoteket,” siger Johnson Lok.
Hormonbakterier gjorde syge mus raske
Forskerne undersøgte to stammer, der producerer hormonerne aldafermin og insulinlignende vækstfaktor 1 - som begge ser ud til at være lave blandt mennesker med MASLD. Tidligere undersøgelser har også vist, at disse hormoner kan forbedre MASLD-symptomer, når de gives som traditionel injektionsbehandling, tilføjer Johnson Lok.
" Normalt skal disse hormoner sprøjtes ind med en nål en eller to gange dagligt, men den nye bakteriebaserede metode gør det muligt at tage dem oralt," siger han. "Fordelen ved at bruge avancerede mikrobiomterapier er, at man kan tage dem som en pille eller, i dette tilfælde, gelatinekuber, og mikroberne kan producere disse hormoner lokalt i tarmen."
For at finde ud af, om denne tarmbaserede terapi en dag kunne fungere i mennesker, måtte forskerne først teste den i mus med MASLD.
I 14 uger blev 24 mus fodret med en fedtrig kost, der indeholdt så meget fedt og sukker, at musene udviklede steatose, som minder om den menneskelige form for MASLD. Derefter skiftede musene til en "standard fedtfattig diæt" i syv uger - men nogle mus fik et ekstra boost.
"Hver dag gav vi seks mus denne lille gelatine-terning, som indeholder vores bakterier," siger Johnson Lok og tilføjer, at musene guffede gelatine-terningerne i sig, tilsat kunstigt sødemiddel og vaniljesmag.
Resten af musene blev inddelt i tre kontrolgrupper: en, der slet ikke fik gelatinekuber, en, der spiste gelatinekuber uden bakterier, og en anden, der fik serveret gelatinekuber med en anden stamme af E. coli, der ikke producerer hormoner.
I slutningen af diætperioden vurderede forskerne musenes leverhelbred ved hjælp af magnetisk resonans og dissektion, og de analyserede også indholdet i deres tarme og afføring.
Genmodificerede bakterier gav sundere lever
For det første bekræftede afføringsprøverne, at bakterierne havde overlevet hele turen gennem fordøjelsessystemet. Men havde de nogen effekt på leverfedtet og musenes helbred?
Forskerne fandt ud af, at kosten var en blandet fornøjelse for de mus, der ikke havde fået den avancerede mikrobiombehandling. Nogle af disse mus tabte sig, og deres lever så sundere ud – mens andre stadig havde meget fedt ophobet i organet." Det tyder på, at kostændringer alene ikke er tilstrækkelige," forklarer Johnson Lok.
I modsætning hertil gav den avancerede mikrobiombehandling sammen med den fedtfattige kost langt mere ensartede resultater – musene tabte sig mere og havde mindre fedt i leveren, viste forsøget. Under mikroskopet ser deres lever sundere ud – der er markant færre røde fedtdråber," bemærker Johnson Lok.
"Mus, der fik de manipulerede bakterier sammen med kostændringer, viste mere pålidelige forbedringer, hvilket tyder på, at behandlingen kan hjælpe, hvor kost alene ikke slår til," siger Johnson Lok. Men en blød, sød godbid er ikke nok i sig selv – musene, der kun fik gelatinekuber med eller uden almindelige E. coli, oplevede ikke samme effekt.
Hvad er næste skridt for bakterie-baseret medicin?
Man skal dog ikke regne med at finde avanceret mikrobiomterapi på sit apotek foreløbig - forskerne siger, at det kræver formentlig mange års grundige forsøg, før behandlingen kan blive godkendt til mennesker.
"Selv hvis vi finder ud af, at denne behandling er nyttig, erstatter den ikke den normale, anbefalede behandling - en mere sund kost," siger Johnson Lok. Mens forskerne har mistanke om, at manipulation af mikrobiomet alene sandsynligvis er utilstrækkeligt til at overvinde virkningen af en dårlig kost, har Johnson Lok en anden undersøgelse i gang, der undersøger virkningerne af avanceret mikrobiombehandling uden at ændre kosten.
For aldafermin og insulinlignende vækstfaktor 1 vil det være vigtigt at undersøge, om de påvirker mænd og kvinder forskelligt. Der blev kun brugt hanmus i undersøgelsen, fordi østrogen ser ud til at beskytte mod MASLD – derfor kan resultaterne ikke uden videre overføres til hunmus. (Efter overgangsalderen har kvinder en MASLD-rate, der er sammenlignelig med mænds. Men før overgangsalderen er der betydeligt mindre sandsynlighed for, at kvinder udvikler MASLD end mænd).
"Det er virkelig vigtigt at tage fat på disse kønsforskelle i fremtiden," forklarer Carlos Gómez Gallego. "Patienterne fortjener en behandling, der kan bremse eller lindre sygdommen mere effektivt.”
