Millioner af mennesker har fået senfølger efter COVID-19, men skyldes de noget særligt ved coronavirus – eller snarere at kroppen har været igennem en alvorlig infektion? Et stort landsdækkende registerstudie viser, at risikoen især stiger efter de sværeste sygdomsforløb, og at svær COVID-19 ligner andre alvorlige infektioner mere, end forskerne havde ventet.
Lene på 54 år og hendes far, Jørgen på 72, får COVID-19 med kort tids mellemrum. Lene kommer sig hurtigt, mens Jørgen bliver så syg, at han må indlægges akut. Han slipper af med selve infektionen, men kort efter får han nye symptomer fra lungerne, som lægerne vurderer kan være en senfølge efter det svære infektionsforløb.
Så forskelligt kan COVID-19 se ud fra person til person. Et nyere amerikansk studie har estimeret, at mindst 65 millioner mennesker globalt er blevet ramt af senfølger – fra organer, hud og kredsløb til muskler og hjerne. Derfor rækker spørgsmålet langt ud over én virus: Er senfølgerne noget særligt ved coronavirus, eller er de et spor efter alvorlig infektion?
Forskere ved Rigshospitalet, Psykiatrisk Center København og Københavns Universitet har derfor dykket ned i de danske sundhedsregistre. Her har de fulgt nye diagnoser efter COVID-19 på tværs af befolkningen og holdt mønstret op mod det, man ser efter andre infektioner. For svaret handler ikke kun om long COVID, men om alvorlige infektioner i det hele taget.
Studiet er ledet af Michael E. Benros, professor og overlæge ved Psykiatrisk Center København, og Daniel Kondziella, professor og overlæge i neurologi ved Rigshospitalet. Statistikeren Clara S. Grønkjær, ph.d.-studerende på projektet og førsteforfatter på studiet, har gennemført dataanalysen. Resultaterne er publiceret i Nature Communications.
"Konklusionen er, at risikoen for senfølger stiger med varigheden og sværhedsgraden af COVID-19, især hos dem, der har været så alvorligt syge, at intensiv behandling var nødvendig. Men risikoen er ikke højere end efter andre infektioner med tilsvarende sværhedsgrad," siger Michael E. Benros.
Sporet begyndte i hjernen – men endte bredere
Da Benros begyndte at interessere sig for COVID-19, var fokus hjernen. Det var kort efter, at pandemien tog fart i 2020, og han og kollegerne arbejdede allerede med, hvordan infektioner og immunsystemets reaktion kan trigge neurologiske og psykiatriske sygdomme. Kunne COVID-19 også påvirke hjernen – og skyldtes det i så fald selve virus eller kroppens reaktion på infektionen?
Spørgsmålet sprang ikke ud af det blå. Nogle patienter med svær COVID-19 var tydeligt mentalt påvirkede både under og efter forløbet. De kunne være forvirrede, have svært ved at huske eller have problemer med at holde koncentrationen.
Det fik ham og kollegerne til først at undersøge, hvordan COVID-19 adskilte sig fra influenza, og siden hvordan de svære COVID-19 forløb påvirker hjernen.
De undersøgte patienternes kognition og tog prøver af cerebrospinalvæsken, den væske der omgiver hjernen og rygmarven. Her kunne de se, at virus kun yderst sjældent trængte ind i hjernen. Kroppens immunreaktion stod til gengæld tydeligere frem.
Da immunforsvaret påvirker hele kroppen via væv og blodbaner, flyttede spørgsmålet sig fra hjernen til resten af kroppen. Hvis en svær infektion i lungerne kunne sende signaler videre til mange organer, kunne den måske også efterlade senfølger flere steder.
Hvis senfølgerne var et resultat af kroppens samlede reaktion, burde forskerne også kunne se nye diagnoser uden for hjernen. Og hvis den tanke holdt, ville signalet måske ikke pege på COVID-19 alene, men på hvor hårdt infektionen havde ramt kroppen.
Tidligere studier gjorde risikoen svær at vurdere
Teorien er ikke ny. Internationalt er der gennemført mange studier af senfølger efter COVID-19, men de har ofte bygget på små eller ikke-repræsentative datamængder og forskellige patientgrupper. Derfor har resultaterne været svære at holde op mod hinanden.
Det danske studie gav forskerne mulighed for at undersøge sammenhængen i langt større skala og fra flere sider på én gang.
Clara S. Grønkjær har koblet danskernes PCR-test for SARS-CoV-2 med oplysninger om nye hospitalsdiagnoser, vaccinationer, recepter på infektionsmedicin og indlæggelser med andre infektioner. Det gjorde det muligt at undersøge, om risikoen fulgte testresultatet, vaccinationerne eller sygdommens sværhedsgrad – og om billedet gik igen uden for COVID-19.
Først så forskerne på selve COVID-19-forløbet. De sammenlignede personer med positiv coronatest med personer, der havde testet negativt, aldrig var blevet testet eller havde fået medicin mod andre infektioner. Det skulle vise, om corona-infektionen i sig selv blev efterfulgt af flere nye diagnoser – eller om billedet også kunne ses efter andre infektionsforløb.
Derefter skruede de gradvist op for sygdommens sværhedsgrad i analysen: fra positiv test til indlæggelse og intensiv behandling. De tog også højde for vaccinationer, virusvarianter og ændrede testmønstre gennem pandemien. Det viste, om nye diagnoser især fulgte selve smitten, eller om risikoen først for alvor steg ved de svære COVID-19-forløb.
Næste skridt var at undersøge, om mønstret var særligt for COVID-19. Derfor holdt Grønkjær sygdommen op mod andre infektioner på nogenlunde samme niveau: Mildere COVID-19-forløb blev sammenlignet med infektioner behandlet med medicin, mens svære forløb blev sammenlignet med infektioner, der også havde ført til indlæggelse.
På den måde blev sygdomsforløb på nogenlunde samme niveau holdt op mod hinanden. Det gav en mere retvisende sammenligning end blot at holde COVID-19 op mod raske eller negativt testede personer.
“Det gjorde det muligt for os at se, om mønstret efter COVID-19 adskilte sig fra det, man ser efter infektioner med tilsvarende sværhedsgrad,” siger Clara S. Grønkjær.
Ikke smitten alene, men svær sygdom trak risikoen op
For at sammenligne grupperne brugte forskerne en Cox-analyse. Den giver et forholdstal, en hazard ratio, der viser, om en ny diagnose optræder hyppigere i én gruppe end i en anden over tid. Ligger tallet omkring 1, er forskellen lille eller fraværende; ligger det over 1, er risikoen højere. Analysen tog samtidig højde for blandt andet alder, køn, tidligere sygdom, indkomst, uddannelse og beskæftigelse.
Tallene viste først, at en positiv coronatest i sig selv ikke flyttede risikoen nævneværdigt. For kroppens øvrige sygdomme – det forskerne kalder somatiske sygdomme – lå hazard ratio på 1,01, når forskerne sammenlignede positivt testede med negativt testede. For psykiatriske lidelser fandt de heller ingen klinisk relevant øget risiko.
Der var dog afgrænsede signaler. For somatiske sygdomme var risikoen forhøjet før Omikron og hos personer med færre end tre vaccinedoser. Blandt uvaccinerede lå hazard ratio på 1,12, blandt personer med én vaccinedosis på 1,14 og blandt personer med to doser på 1,05. Hos personer med tre eller flere doser lå tallet på 0,99 – igen omkring samme niveau som hos negativt testede. Også her pegede tallene mod den fase af pandemien, hvor COVID-19 oftere gav svære forløb.
Her blev mønstret tydeligt. Det stærkeste skel var sygdommens sværhedsgrad. Patienter, der havde været indlagt med COVID-19, havde en betydeligt højere risiko for nye diagnoser end personer, der ikke havde været indlagt. For psykiatriske lidelser lå hazard ratio på 1,88, for somatiske sygdomme på 2,53. Hos patienter, der havde været på intensiv, steg tallene til henholdsvis 2,49 og 5,09.
Men det afgørende spørgsmål var, hvad der skete, når COVID-19 ikke blev sammenlignet med raske eller negativt testede, men med andre alvorlige infektioner. Her ændrede billedet sig: Blandt indlagte patienter lå den forhøjede risiko på samme niveau som efter andre infektioner – også efter alvorlige lungeinfektioner.
Analysen pegede tilbage på spørgsmålet, der drev arbejdet: Svær COVID-19 kan efterfølges af nye diagnoser, men mønstret ligner det, forskerne ser efter andre alvorlige infektioner med tilsvarende sværhedsgrad, siger Grønkjær.
Fundene kan ændre, hvem sundhedsvæsenet følger efter infektion
Fortællingen ender et andet sted, end den begyndte. På tværs af testresultater, vaccinationer, indlæggelser og andre infektioner peger studiet væk fra COVID-19 som særtilfælde og hen mod et bredere problem: hvordan patienter med alvorlige infektioner kan behandles og følges, så den akutte sygdom ikke sætter nye problemer i gang bagefter.
Når senfølgerne især viser sig efter de sværeste forløb, bliver forebyggelse det oplagte næste skridt. Pointen er ikke, at COVID-19 er ufarlig, men at patienter med andre alvorlige infektioner også kan have brug for opmærksomhed bagefter.
”Noget af det, man burde have øget fokus på og forskning i, er denne her generelle påvirkning af organer efter alvorlige infektioner,” siger Michael E. Benros og tilføjer, at det næste spørgsmål er, om man kan forebygge de varige konsekvenser.
Studiet har også betydning for sundhedsplanlægningen. Mere præcise risikovurderinger kan hjælpe sundhedsvæsenet med at forstå, hvem der har størst risiko for senfølger, hvem der bør følges tættere efter udskrivelse, og hvordan ressourcerne kan fordeles ved en ny pandemi.
På længere sigt kan forskningen føre helt tilbage til den akutte sygdom: Kan læger gribe ind i de processer, der skader kroppen – for eksempel ved at dæmpe en uhensigtsmæssig immunreaktion, mens patienten stadig behandles for infektionen? Det næste spor handler ikke kun om at følge patienterne bagefter, men om at forstå, hvad der sker, mens kroppen stadig kæmper.
“Registerstudiet viser først og fremmest sammenhænge. Næste skridt er at forstå de biologiske mekanismer bag senfølgerne – altså hvad der sker i kroppen efter en alvorlig infektion – så vi kan pege mere præcist på, hvilke molekylære processer kommende behandlinger bør rette sig mod. Med den viden kan man begynde at undersøge, om målrettet behandling kan forebygge senfølger på tværs af infektioner,” siger Michael E. Benros.
