Stor kortlægning peger på mulige nye lægemiddelmål

En stor del af verdens lægemidler er rettet mod en bestemt gruppe af proteiner, der hedder G-protein-koblede receptorer.

Denne klasse af lægemidler inkluderer lægemidler på tværs af alle terapeutiske områder, men især for eksempel for personer med svær overvægt eller diabetes og for personer med skizofreni.

I 2017 publicerede forskere en oversigtsartikel i Nature Reviews Drug Discovery over denne klasse af lægemidler, hvor de både identificerede lægemidlerne og deres cellulære mål.
Denne analyse har forskerne nu opdateret. Det betyder, at lægemiddeludviklere kan lave nye lægemidler billigere eller identificere, hvordan de kan udnytte allerede eksisterende lægemidler i nye indikationer.

"Med analysen giver vi en oversigt over, hvad der findes på markedet og i kliniske forsøg, hvor der mangler lægemidler målrettet specifikke G-protein-koblede receptorer, og hvor der måske kan være en mulighed for at genbruge allerede eksisterende lægemidler i nye indikationer," fortæller en af forskerne bag analysen, professor David Gloriam fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet.

Den opdaterede analyse er publiceret i Nature Reviews Drug Discovery.

Samlet enorm mængde data

G-protein-koblede receptorer er en stor klasse af proteiner, der sidder i cellemembranen.
Her har de både en del uden for cellen og en del inde i cellen.

Det vil sige, at denne klasse af proteiner kan opfange signaler fra omgivelserne og omdanne dem til signaler inde i cellen.
Det er ikke svært at se for sig, hvorfor det er relevant i en lægemiddelkontekst, og netop på den baggrund er en tredjedel af verdens lægemidler udviklet mod netop G-protein-koblede receptorer.

Til analysen indhentede forskerne al tænkelig information fra forskellige kilder vedrørende allerede godkendte lægemidler og lægemidler i lægemiddelforsøg.
Denne information fremskaffede forskerne via databaser over godkendte lægemidler, databaser over kliniske forsøg, firmahjemmesider, pressemeddelelser, Google-søgninger m.m.

Informationen inkluderede den specifikke G-protein-koblede receptor, som et givent lægemiddel binder til, lægemidlets struktur, sygdomsindikation og meget mere.
Der findes i alt 800 G-protein-koblede receptorer, hvoraf 300 potentielt set kan være målproteiner for lægemidler.

"Med kortlægningen kan vi se, hvad der eksisterer af trends inden for lægemiddeludvikling. For eksempel kan vi se, at der inden for udvikling af nye lægemidler er sket en markant stigning i lægemidler baseret på peptider, proteiner og antistoffer, mens der er et fald i små molekyler, selvom de fortsat udgør størstedelen af de lægemidler, der i dag er i kliniske forsøg," siger David Gloriam.

Han uddyber, at små molekyler fortsat udgør hele 71 pct. af de lægemidler, der bliver undersøgt i kliniske forsøg.

Slankemidler er målrettet en G-protein-koblet receptor

Flere interessante tal springer i øjnene, når man kigger gennem databasen.

For eksempel viser det sig, at der på verdensplan findes 516 godkendte lægemidler, der har en G-protein-koblet receptor som lægemiddelmål.

Det svarer til 36 pct. af alle godkendte lægemidler.

Blandt disse lægemidler findes fem af de 50 bedst sælgende lægemidler i verden i 2023, herunder sacubitril/valsartan til behandling af hjertesvigt.

De tre andre bedst sælgende lægemidler, der er målrettet en G-protein-koblet receptor, er semaglutid, dulaglutid og tirzepatid.

Alle tre lægemidler bruges til behandling af type 2-diabetes/svær overvægt.

Mange nye lægemidler på vej

Yderligere gennemgang afslører, at de 516 godkendte lægemidler er målrettet 121 forskellige G-protein-koblede receptorer.

Det modsvarer omkring en tredjedel af de G-protein-koblede receptorer, der kan målrettes med lægemidler.

Kigger vi på de lægemidler, der er under udvikling og i kliniske forsøg, er der 337 lægemidler under udvikling. De er målrettet 133 forskellige G-protein-koblede receptorer, hvoraf 30 er nye mål, som der endnu ikke er udviklet lægemidler mod.

165 af de 337 lægemidler, der er i kliniske forsøg, er lægemidler, som allerede er godkendt, og som bliver undersøgt i nye indikationer – såkaldt old drugs for new diseases.

"Genbrug af allerede eksisterende lægemidler i nye indikationer kommer med mindre risiko og er også ofte billigere end at udvikle nye lægemidler. Derfor ser vi også, at næsten halvdelen af de lægemidler, der bliver undersøgt i kliniske forsøg, allerede er godkendt i andre indikationer," forklarer David Gloriam.

Flere lægemidler bliver endda undersøgt i flere kliniske forsøg

Det lægemiddel, der bliver undersøgt i flest kliniske forsøg, er cannabidiol, som i øjeblikket bliver afprøvet i 29 forskellige indikationer.

Lægemidlet er godkendt til behandling af anfald i forbindelse med forskellige sygdomme, men bliver lige nu undersøgt som en mulig behandling mod blandt andet autisme, migræne og Parkinsons sygdom.

På samme måde er psilocybin det lægemiddel, som endnu ikke er godkendt i nogen indikationer, men som bliver undersøgt i flest kliniske forsøg.

Det drejer sig blandt andet om kliniske forsøg, hvor psilocybin bliver undersøgt som en mulig behandling til personer med depression, PTSD, OCD og anoreksi.

Yderligere kan man i databasen se, at 23 G-protein-koblede receptorer er associeret med specifikke sygdomme, men at der endnu ikke findes lægemidler mod dem.

Derudover er 27 G-protein-koblede receptorer allerede mål for lægemidler, men ikke for den givne indikation, de er forbundet med.

Alt dette indikerer, hvor der er potentiale for at udvikle nye lægemidler til en lang række sygdomme.

Stor interesse fra industrien

Forskerne har på baggrund af deres forskning lavet en database, som andre forskere kan dykke ned i på jagt efter nye mål for udvikling af medicin.

"I databasen har vi også inkluderet et værktøj til at udvælge lægemiddelmål. Det betyder, at lægemiddeludviklere kan udvælge mål for deres næste lægemiddelprojekt og se, hvad der allerede eksisterer på markedet af lægemidler mod det mål, hvilke sygdomme der behandles gennem det lægemiddelmål, og hvordan de forskellige lægemidler binder strukturelt til det mål. Med databasen er det meget lettere at identificere lægemiddelmål, ligesom vi kan pege på mål, der er relevante i en sygdomskontekst, men som der endnu ikke er udviklet lægemidler mod," siger David Gloriam.

Han uddyber, at da forskerne lavede den første version af analysen i 2017, blev de kontaktet af flere lægemiddeludviklere, der ville hyre dem som konsulenter til at hjælpe med at finde nye lægemiddelmål.

"Jeg forventer, at det bliver det samme denne gang, da det er et område, der er stor interesse for," siger David Gloriam.