Et molekyle, som normalt hjælper kroppen med at lave energi, viser sig også at spille en hovedrolle i den allerførste fase af livet – når et befrugtet æg forsøger at sætte sig fast i livmoderen. Opdagelsen kan få sig hjælpe flere barnløse med at blive gravide.
Sofie og Niels har i årevis forsøgt at få børn. Prøvet alt. Ventet, håbet. Gang på gang har de forsøgt at blive gravide med reagensglasbehandling, men altid med samme triste resultat: Det befrugtede æg, embryonet, bliver lagt op, men formår ikke at klistre sig fast. Uden den afgørende kontakt til livmodervæggen, kan det ikke udvikle sig til et foster. Det mislykkedes for 30-50 procent af embryonerne, der lægges op i livmoderen ved kunstig befrugtning.
Læger og forskere har længe undret sig over, hvorfor så mange befrugtede æg ikke sætter sig fast i livmoderen – og graviditeten udebliver. Nu har et internationalt forskerhold under ledelse af lektor Jan Jakub Żylicz og ph.d.-studerende Karlien Van Nerum ved Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine (reNEW) identificeret en biologisk mekanisme, der ser ud til at være afgørende for, om det befrugtede æg lykkes med at hæfte sig fast i livmoderen.
Energimolekyle styrer æggets første valg
Studiet, der er publiceret i det prestigefyldte tidsskrift Nature Cell Biology, viser højst overraskende, at æggenes succes eller fiasko i høj grad bliver reguleret af molekylet α-Ketoglutarat, som man hidtil kun troede var involveret i cellernes metabolisme i form af omsætning af næringsstoffer, regenerering og udskillelse af affaldsstoffer.
Man har længe vidst, at processen, kaldet citronsyrecyklussen, især foregår i cellernes mikroskopiske små kraftværker mitokondrierne, hvor de omsætter næringsstoffer som sukker og fedt til energi. Det overraskende er, at det samme molekyle også er med til at bestemme, hvilken retning cellerne i det befrugtede æg vælger – om de skal blive til foster eller moderkage.
“Vores studie viser, at α-Ketoglutarat påvirker disse stamcellers allerførste beslutning – om de skal være med til at skabe selve fosteret eller danne det, vi kalder trophectoderm: Et støttende væv, som senere bliver til moderkagen,” lyder det fra Jan Jakub Żylicz.
Et højt niveau af α-Ketoglutarat ser ud til at skubbe balancen i retning af den celletype, der gør det muligt for ægget at binde sig fast til livmoderen og dermed lægge kimen til en graviditet. Det er afgørende, fordi det hjælper det befrugtede æg med at sætte sig fast i livmoderen og dermed starte en graviditet, forklarer han.
Laboratorieforsøg viser vejen: Molekylet skubber på
Forskerne tog udgangspunkt i naive embryonale stamceller – en særlig type celler, der minder om dem, man finder i det befrugtede æg få dage efter undfangelsen. På dette tidspunkt kan cellerne stadig udvikle sig til enten foster eller moderkage – de har endnu ikke valgt retning. De kan både udvikle sig til selve fostrets væv og til de strukturer, der omgiver fosteret. Studiet fokuserer især på at blive klogere på den ene af de to retninger, nemlig udviklingen mod trophectoderm, det cellelag som senere bliver til moderkage.
Forsøget forløb i flere trin. Først dyrkede forskerne stamcellerne i laboratoriet og målte, hvordan deres stofskifte så ud under normale forhold. Derefter tilsatte de alpha-ketoglutarat – et stof som cellerne selv producerer, men som nu blev tilført udefra i forskellige mængder og tidspunkter.
Endelig observerede Jan Jakub Żylicz, hvordan efterligninger af det tidlige embryo i form af cellekulturer og tredimensionelle modeller kaldet blastoider reagerede på molekylet. Ved hjælp af avancerede teknikker som fluorescensmikroskopi, målinger af genudtryk samt metaboliske analyser kunne de følge cellernes udvikling tæt. De undersøgte også cellernes struktur, og hvordan deres indre genregulering ændrede sig, alt efter om stoffet var til stede eller ej.
Cellens kemi ændrer skæbne
Resultatet var tydeligt: celler, der var blevet forbehandlet med alpha-ketoglutarat, var langt bedre til at udvikle sig til trophectoderm. De skiftede hurtigere identitet og undertrykte de gener, der normalt holder dem i en umoden stamcelletilstand. Molekylet ændrede også balancen i cellens kemi, så den lettere kunne udvikle sig i retning af moderkage og graviditet, blandt andet acetyl-coenzym A, som er afgørende for at holde visse gener aktive. Når mængden af det stof faldt, blev cellerne mere modtagelige for signaler, der skubbede dem i retning af at udvikle moderkage.
Studiet demonstrerer, at stofskiftet i en celle ikke bare handler om energi og overlevelse. Det er med til at bestemme, hvilken rolle cellerne får i starten af livet – og om de kan hjælpe med at skabe en graviditet. Det giver ny indsigt i, hvad der reelt styrer menneskets udvikling – og åbner samtidig døren for nye anvendelser i fertilitet og cellemedicin.
Mistanke blev til opdagelse
Mistanken om, at alpha-ketoglutarat kunne spille en vigtig rolle, opstod under et tidligere studie, hvor forskerne målte ændringer i cellernes kemi, efterhånden som de specialiserede sig. Til deres overraskelse steg mængden af dette ene stof markant i de celler, der var på vej til at blive til moderkage. Det var ikke en enkelt afvigelse, men et tydeligt mønster, der gentog sig i alle målinger – og som hurtigt førte forskerne på sporet af en mulig ny nøglefunktion.
Det var ikke bare en enkelt måling, men et mønster, der gentog sig. Det vækkede nysgerrighed: kunne dette stof være mere end bare et biprodukt i cellens maskineri? Forskerne fulgte sporet – og opdagede hurtigt, at alpha-ketoglutarat ikke bare følger med i processen. Molekylet fungerer som en slags startknap, der sætter processen i gang i cellen. Og det i en grad, der viste sig at være langt større, end de først havde forestillet sig.
Molekyle med potentiale langt ud over fertilitet
I dag er resultaterne stadig på stadiet af grundforskning – altså forskning, der handler om at forstå, hvordan naturen fungerer, uden at være en færdig løsning endnu. Men potentialet er stort. Ifølge Jan Jakub Żylicz arbejder forskerne allerede på at bruge deres nye viden til at forbedre de næringsvæsker, som befrugtede æg vokser i ved kunstig befrugtning. Målet er at give flere embryoner bedre mulighed for at udvikle sig og sætte sig fast i livmoderen.
Samtidig peger studiet mod en langt bredere indsigt: at vi kan bruge cellers stofskifte som et præcist styreværktøj til at ændre deres skæbne og funktion. Det åbner for banebrydende muligheder – ikke kun i fertilitetsbehandling, men også i fremtidens regenerative medicin, hvor man målrettet kan bruge stoffet til at få kroppens celler til at reparere skader og gendanne væv.
Hvad der begyndte som et overraskende fund i et laboratoriemiljø, kan i sidste ende blive til et redskab, der hjælper liv med at få fodfæste – helt bogstaveligt. En opdagelse, der måske en dag vil gøre forskellen mellem
