Stamcellekapløb om at omprogrammere hjernen hos Parkinson-patienter

Det sidste, Andy husker, var rammen, der var fastspændt til hans kranie, og det stille klik fra den kirurgiske boremaskine.

Lægerne injicerede millioner af laboratoriefremstillede dopaminproducerende hjerneceller – celler dyrket fra embryonale stamceller – direkte ind i hans hjerne.

For Andy, der har levet med Parkinsons sygdom i over 15 år, var det både skræmmende og håbefuldt.

"Efter at have været bange for at gå til tandlægen valgte jeg så hjernekirurgi. Det siger alt. Det var skræmmende – men jeg gjorde det. For hvis det hjælper – bare en lille smule – så har det været det værd, siger han håbefuldt.

"Det var ikke selve operationen, der skræmte mig mest," tilføjer han. "Det var det, der kom bagefter – den daglige rutine med 33 piller, nogle med mad, andre uden. Til sidst var min kone Nicola nødt til at samarbejde med det kliniske team om at lave et regneark – bare for at holde styr på det hele.”

"Det er mærkeligt," reflekterer Andy. "Jeg plejede at lede IT-udviklingsprojekter til mange millioner pund hos British Telecoms forsknings- og udviklingscenter. Nu bliver selv de mest basale dagligdagsting overvældende. De små beslutninger hober sig op og bliver for meget. Det er en af de mere frustrerende sider ved at leve med Parkinsons."

Andy er en af kun otte patienter i et banebrydende klinisk forsøg. Men de er ikke alene.

Over hele verden tester tre teams – i Japan, USA og Sverige – om stamcelle-afledte neuroner kan gøre det, som piller ikke kan: erstatte det, som Parkinsons sygdom tager.

Videnskaben er på vej fra laboratoriet til patienten, men resultatet er stadig usikkert.

Hvorfor Parkinsons sygdom er så svær at helbrede

Parkinsons sygdom rammer mere end ti millioner mennesker verden over. Parkinsons er ikke direkte dødelig, men med tiden forårsager den alvorlig invaliditet og øger risikoen for livstruende komplikationer.

"Det er frustrerende," siger Andy, en af de første patienter, der har fået en stamcelletransplantation. "Efter 200 år ved vi stadig ikke, hvad der forårsager det. Men jeg har lært at leve med det, jeg ikke kan kontrollere."

Problemet opstår dybt inde i hjernen, hvor specialiserede nerveceller producerer dopamin, et vigtigt kemisk signalstof, der er ansvarligt for at vores muskelbevægelser er glatte og koordinerede . Når disse celler dør, mister patienterne deres motoriske funktioner. Medicin kan hjælpe, men kun midlertidigt. 

På længere sigt aftager effekten og piller kan ikke længere erstatte det, som patienterne mister.

I årtier har forskere drømt om at erstatte de manglende dopamin-celler. Tidlige forsøg med transplantation af doneret fosterhjernevæv fra aborter gav lovende kliniske resultater, men var også uforudsigelige med hensyn til udfaldet.

"Fostervæv var fremragende til proof-of-concept-studier, men var ikke en gode til udvikling af en standardiseret behandling," forklarer Agnete Kirkeby, præklinisk udviklingsleder hos STEM-PD og lektor ved Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine (reNEW), Københavns Universitet og Lunds Universitet, Sverige. "Med stamceller har vi meget bedre kontrol over cellesammensætning, produktkvalitet og konsistens."

Uforudsigeligheden var ikke kun biologisk.

"De tidlige forsøg med fostervæv lærte os, at den her tilgang virkelig kan fungere hos patienter, men også hvad der kan gå galt – cellernes uforudsigelige overlevelse og bivirkninger, hvis vævet ikke implanteres korrekt. Vi har lært af disse forsøg og kan nu forbedre nyere forsøg med laboratorieproducerede neuroner."

På trods af den voksende optimisme omkring stamceller har de første mange år inden for stamcelleområdet fokuseret på at vise, at transplantation af laboratorieproducerede stamceller er sikker.

"Nu har mere end 1200 patienter verden over modtaget behandling med laboratorieproducerede stamceller til mange forskellige sygdomme," forklarer Kirkeby. "Vi er endelig nået til et punkt, hvor vi kan begynde at teste i større forsøg, om cellerne faktisk kan hjælpe patienterne."

Det har taget år med frustration og fejltagelser at nå så langt.

"Vi har altid vidst, at renheden af stamcellerne var barrieren," reflekterer Kirkeby. "Vi brugte over et årti på at lære, hvordan vi kunne optimere produktet for at forhindre for hurtgi vækst og optimere effektiviteten. Det grundlæggende arbejde gjorde de næste gennembrud mulige. Dette arbejde har gjort at vi i dag kan behandle patienter med helt laboratorieproducerede neuroner mod Parkinsons sygdom."

Kirkebys laboratorium arbejder løbende på at optimere protokollerne for produktion af dopaminceller og har for nylig offentliggjort en artikel, der viser, hvordan protokollen kan justeres for at opnå en endnu højere renhed og dermed formentlig endnu højere sikkerhed og effekt.

Dopamin-nervefibre set gennem mikroskop i laboratoriet – hjernens egne signalveje

Stamcelle-revolutionen

Ideen om at reparere kroppen med dens egne celler har længe fascineret forskere.

I 2006 opdagede den japanske forsker Shinya Yamanaka, hvordan man kan omprogrammere almindelige hudceller til stamceller. Disse såkaldte inducerede stamceller, der kan blive til alle typer kropsceller, eller iPS-celler, har evnen til at blive til alle celletyper i kroppen. Gennembruddet indbragte Yamanaka en Nobelpris og forandrede den medicinske forskning.

En anden type stamceller – embryonale stamceller – har været undersøgt siden 1990'erne. Disse celler, der udvindes fra tidlige fosterembryoner, og har også evnen til at kunne udvikle sig til enhver celletype - med den rette hjælp. Selvom de har forskellig oprindelse, kan såvel embryonale stamceller eller iPS-celler altså blive specialiserede neuroner, der er egnede til transplantation.

"Den umiddelbare forskel på transplantationsforsøgene er, at den japanske undersøgelse bruger iPS-celler, mens vi og den amerikanske undersøgelse bruger embryonale stamceller. Desuden skal den japanske undersøgelse fremstille en ny batch af celler til hver enkelt patient, mens den amerikanske og svenske undersøgelse bruger frosne celler, der er fremstillet i store portioner til mange patienter," siger Agnete Kirkeby. 

"Men slutproduktet ser meget ens ud, og i alle tre forsøg sigter vi mod at omdanne stamcellerne til den type dopaminproducerende neuroner, der dør af i Parkinsons sygdom."

Tre veje gennem hjernen

Da stamcelleteknologien gik fra laboratorieforsøg til patientforsøg, opstod der tre forskningsgrupper i front: en i Japan, en i USA og en i Sverige, hvor Agnete Kirkeby har rollen som leder af den prækliniske udvikling.

Alle tre har det samme mål: at genoprette dopaminproduktionen i hjernen hos mennesker med Parkinsons sygdom.

Ud over selve cellerne har holdene finjusteret mange trin i, hvordan cellerne dyrkes, forberedes til transplantation, leveres kirurgisk, og ikke mindst hvordan man dæmper immunsystemet - immunsuppression - så det ikke frastøder det transplanterede væv.

"Siden 2014 har vi hvert år mødtes med grupperne fra Kyoto og USA som en del af et netværk kaldet G-Force," siger Agnete Kirkeby. "Vi besluttede tidligt at dele vores viden – hvordan vi designer forsøgene, udvælger patienter, beregner doser og måler kliniske resultater. Vi vidste, at hvis nogen af os begik en fejl, ville det påvirke hele feltet."

Hun husker stadig den dag, hvor den første patient modtog en transplantation. "Det var meget følelsesladet," siger hun. "Vi havde arbejdet i over ti år for det øjeblik. At se det endelig ske føltes uvirkeligt."

Mens nogle måske ser det som en konkurrence, ser forskerne selv anderledes på det.

"Vi har faktisk brug for at sammenligne den kliniske effekt mellem flere produkter," bemærker Kirkeby.

Den første patient

I 2023 fik den første patient i det svensk-britiske STEM-PD-forsøg transplanteret dopaminproducerende neuroner på Skåne Universitetshospital. Den ottende og sidste deltager var Andy – en tidligere IT-projektleder, der har levet med Parkinson i over 15 år.

STEM-PD-forsøget, der ledes af teams fra Sverige og Storbritannien, har transplanteret embryonale stamceller, der er afledt af dopaminneuroner, til otte patienter i første omgang for at kunne vurdere sikkerheden og tolerancen.

For Andy var beslutningen om at deltage i forsøget både skræmmende og befriende.

Før operationen levede han under en streng medicineringsrutine for Parkinsons sygdom.

"Jeg tog omkring 11 tabletter om dagen," siger han.

Efter operationen steg antallet af piller dog kraftigt.

"Det steg til 33 tabletter om dagen – min normale Parkinson-medicin plus immunsuppressive piller og steroider for at hjælpe de transplanterede celler med at overleve," forklarer Andy.

"Jeg var nødt til at lave et ret kompliceret regneark, selv for en regnearksnørd, for at kunne klare det: nogle tabletter før mad, nogle sammen med mad, nogle efter mad."

Men operationen bragte også en følelse af håb og mening.

"Jeg føler, at jeg plejer disse som små babyer inde i mit hoved," siger Andy om de transplanterede celler. »Jeg ved, at de er skrøbelige. Jeg vil ikke gøre noget, der kan skade dem. Jeg har et lille Harry Potter-lignende ar fra operationen,« griner Andy. "Jeg er ret stolt af det. Nogle gange kører jeg fingrene over arret, når jeg er nervøs. Det minder mig om, at jeg tog en risiko – måske den største i mit liv."

Første tegn på håb

I denne måned rapporterede to yderligere internationale forsøg om deres første sikkerhedsresultater.

I USA transplanterede BlueRock Therapeutics embryonale stamceller, der producerer dopamin, til 12 patienter.

I Japan behandlede forskere ved Kyoto University under ledelse af Jun Takahashi syv patienter ved hjælp af iPS-celler, der var omprogrammeret fra voksne hudceller.

Resultaterne er bemærkelsesværdigt ensartede.

"Det er opmuntrende, at ingen af undersøgelserne rapporterer om alvorlige bivirkninger – ingen tumorer, alvorlige ufrivillige bevægelser eller immunafstødning. Disse resultater er dog foreløbige; den langsigtede sikkerhed og effektivitet er stadig usikker og kræver yderligere overvågning," fortæller Agnete Kirkeby.

Selvom forsøgene er designet til at teste sikkerheden, ser forskerne også tidlige tegn på, at de transplanterede celler begynder at fungere.

I både de amerikanske og japanske forsøg viser hjernescanninger, at cellerne overlever og begynder at producere dopamin.

Håber at alt indeni udvikler sig stille og roligt

I det amerikanske forsøg viste gruppen, der fik høje doser, en forbedring i motoriske scores på gennemsnitligt 23 point på den standardiserede Parkinsons skala, hvilket svarer til en 50 % reduktion i symptomerne.

I Kyoto-forsøget viser PET-scanninger en 45 % stigning i dopaminoptagelsen.

Fire ud af seks evaluerede patienter forbedrede deres motoriske score med gennemsnitligt 9,5 point.

STEM-PD-forsøget er stadig i gang, og selvom Andy først blev transplanteret for 7 måneder siden, føler han allerede en kompleks blanding af håb og tålmodighed.

"Det er en mærkelig form for ventetid," siger han. "Man vil gerne tro, at noget er ved at ændre sig, selvom man ikke kan mærke det endnu."

Andy ved, at det kan tage op til to eller tre år, før de transplanterede celler er fuldt integreret og begynder at genoprette den tabte funktion. »Det føles som en lang, usynlig graviditet,« siger han, »hvor man håber, at alt indeni udvikler sig stille og roligt, som det skal.«

"Jeg føler, at jeg skal give næring til de her umodne celler inde i mit hoved," forklarer Andy om de transplanterede celler. "Jeg ved, de er skrøbelige. Jeg vil ikke gøre noget, der kan skade dem. Jeg har et lille ar fra operationen – lidt som Harry Potter," griner han. "Jeg er faktisk ret stolt af det. Nogle gange lader jeg fingrene glide hen over det, når jeg er nervøs. Det minder mig om, at jeg tog en chance – måske den største i mit liv."

Andy lever med de skrøbelige stamceller i hans hjerne. "Nogle gange rører jeg ved arret – det minder mig om, at jeg tog en chance."

Hvor meget er nok til succes

De tidlige forsøg er designet til at prioritere sikkerhed frem for alt andet. Det betyder, at man starter med lave doser af celler. Men tidlige patientdata tyder på, at doseringen kan have større betydning end forventet.

"Det virker kun, hvis cellerne overlever," siger Agnete Kirkeby. "Når scanninger viser mere dopamin efter højere doser, er det det signal, vi leder efter: cellerne virker."

I den amerikanske undersøgelse viser gruppen, der fik høje doser, en større motorisk forbedring end gruppen, der fik lave doser.

"Vi så et stærkere dopaminsignal og bedre kliniske effekter hos patienter, der fik den højere dosis," siger Kirkeby.

At finde den rigtige dosis og den rigtige patientgruppe er fortsat en af de næste store udfordringer.

Bør fremtidige studier transplantere celler tidligere i sygdomsforløbet, når patienterne stadig har nogle sunde neuroner til at understøtte transplantatet?

Eller bør man fokusere på patienter med mere fremskreden sygdom, som har mest at vinde, men som kan være sværere at behandle?

"Nogle patienter har det stadig fint med deres medicin,« siger Kirkeby. »Den reelle effekt viser sig måske først om fem eller ti år – det er målet."

Fra videnskab til forretning

Bag forsøgene ligger altså et usædvanligt tæt internationalt forskningssamarbejde, hvor teams fra flere lande har koordineret alt fra udvælgelseskriterier til målemetoder – for at sikre, at feltet bevæger sig sikkert fremad.

Det gav derfor anledning til megen diskussion, da den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA) i begyndelsen af 2025 traf en overraskende beslutning: at give BlueRock Therapeutics tilladelse til at springe fase 2 over og gå direkte til en stor klinisk fase 3-undersøgelse.

"Vi var alle chokerede," siger Kirkeby. "FDA fremskyndede en test, og det overraskede alle,« siger Kirkeby. »Men de gjorde det, fordi sikkerhedsdata var overbevisende."

Beslutningen ændrede øjeblikkeligt dynamikken. Mens testene indtil nu er forløbet forsigtigt med små sikkerhedsundersøgelser, kæmper det amerikanske team nu om at blive det første godkendte produkt.

Da alle tre teams nu samarbejder med store medicinalvirksomheder om at gennemføre de næste kliniske forsøg, vil vi i de kommende år se et kapløb om markedsgodkendelse.

"Jeg håber, at mere end ét produkt kommer på markedet," siger Kirkeby. "Så vi kan gøre behandlingerne tilgængelige for flere patienter."

Agnete Kirkeby sammen med Andy.

Bare en prik på kortet

Efter årtiers hårdt arbejde begynder de første stamcelletransplantationer til Parkinsons sygdom at give de længe ventede resultater.

Alligevel er der ingen i feltet, der mener, at arbejdet er færdigt. Spørgsmålet skifter nu fra sikkerhed til skala.

Hvordan kan processen optimeres? Hvor mange patienter kan i sidste ende få gavn af det?

Forskerne ved, at vejen til overkommelige priser måske afhænger af mere end blot videnskabelig succes.

"Jo flere aktører der er involveret, jo større er chancen for, at vi kan holde prisen nede og gøre behandlingen tilgængelig for patienter overalt," siger Kirkeby.

Den globale samarbejdsånd er der stadig. Andy er fortsat forsigtigt optimistisk.

"Jeg er bare en prik på kortet," siger Andy. "Individuelt er jeg måske ubetydelig – men sammen former vi fremtiden. Spørg mig igen om to eller tre år. Lige nu føler jeg, at jeg har fået dette lille frø, og min opgave er bare at hjælpe den med at vokse. Jeg ved, at det tager tid."

Kapløbet er i gang. Det, der sker nu, vil afgøre, om stamcellebehandling virkelig bliver det gennembrud, som mennesker med Parkinsons sygdom har ventet på – og for Andy, om en stille revolution inde i hans hjerne en dag vil ændre hans liv.