Ny forskning viser, at små celler, der beklæder menneskelige blodkar, spiller en væsentlig rolle i udviklingen af insulinresistens, et centralt element i mange metaboliske lidelser såsom Type 2-diabetes. Traditionelt set som blot strukturelle komponenter, påvirker cellerne aktivt insulinresponsen. Når deres energiforsyning mindskes, udsender de nødsignaler, der fremkalder en betændelsestilstand og hæmmer dermed insulinets effektivitet.
Kost, motion og genetik er anerkendt som de væsentligste faktorer, der påvirker insulinresistens. Dermed spiller de en afgørende rolle i metaboliske lidelser som Type 2-diabetes. Forskere har dog nu identificeret en hidtil overset komponent: endothelceller.
"Disse celler kan have en betydelig indflydelse på udviklingen af de metaboliske lidelser. Cellerne, som beklæder indersiden af blodkarrene, kan nemlig – ud over at have en blot strukturel rolle – aktivt påvirke kroppens insulinrespons, hvilket dermed også åbner for nye terapeutiske muligheder" forklarer Erik A. Richter, professor ved August Krogh-sektionen for molekylær fysiologi, Københavns Universitet, Danmark.
Lavere end i normale kontrolmus
For at væv kan optage glukosesukker, skal det ud af blodet, og dette sker gennem de allermindste blodkar: kapillærerne. Væggene i kapillærerne består af et enkelt lag celler, endothelcellerne. Det oprindelige formål med den nye forskning var præcist at forstå mekanismerne, hvorigennem glukose undslipper fra blodet til musklerne gennem kapillærerne.
Kapillærer er der, hvor næringsstoffer, ilt og affaldsstoffer udveksles mellem blod og væv. Tidligere studier har vist, at glukose primært transporteres gennem kapillærerne via små porer eller kanaler mellem endothelcellerne. Dog er dette ikke den eneste vej for glukoseoptaget. Tidligere studier anslår, at omkring en fjerdedel af glukosen transporteres gennem en hidtil ukendt mekanisme.
"En kollega havde så vist, at endothelcellerne har en særlig glukosetransportør, kaldet GLUT1, så spørgsmålet var, om det er disse glukosetransportører, der står for de sidste 25% af glukostransporten," forklarer Erik A. Richter.
For at besvare dette spørgsmål kontaktede Erik A. Richter sin samarbejdspartner Katrien De Bock fra ETH Zürich i Schweiz, som havde adgang til såkaldte knockout mus, mus der mangler den specialiserede GLUT1-transportmekanisme.
"Hvis GLUT1 i endothelcellerne er vigtigt for at transportere glukose over kapillærvæggen, så bør koncentrationen af glukose i rummet mellem kapillærerne og muskelcellerne – det såkaldte interstitielle rum – derfor være lavere end i normale kontrolmus, især når insulin øger glukoseoptagelsen af musklerne."
Resultaterne viste dog til forskernes overraskelse, at glukosekoncentrationen i det interstitielle rum var sammenlignelig i knockout- og kontrolmusene, hvilket typer på, at GLUT1 i kapillær-endeothelcellerne tilsyneladende ikke var vigtigt for transporten af glukose ud af kapillærerne og ind i musklen.
Manipulation i musemodeller
I stedet forlader glukosen kapillærerne hovedsageligt gennem porer eller sprækker mellem endothelcellerne. Dog antyder den nye undersøgelse, at endothelceller dog alligevel spiller en langt mere aktiv rolle i reguleringen af glukose.
Forskerne blev nemlig overraskede over at opdage, at knockout-musene var insulinresistente i deres muskler. Det viste sig, at endothelceller, der ikke udtrykker GLUT1, omprogrammerer deres metabolisme. Manglen på GLUT1 reducerer endothelcellernes evne til at optage glukose, og dette får dem til at frigive et stof kaldet osteopontin, som aktiverer en bestemt type celler i immunsystemet - de såkaldte makrofager - der fungerer som en slags sikkerhedsvagter i muskelvævet – og altså allerede findes i muskelcellerne.
Denne aktivering er allerede er kendt for at forårsage insulinresistens i dyremodeller. Dette blev også vist i den aktuelle undersøgelse,
"Vi prøvede at forhindre udskillelsen af osteopontin fra endothelcellerne, og det forhindrede faktisk at der udvikledes insulinresistens i GLUT1 knockoutmusene. Ved at manipulere GLUT1-udtrykket i vores mus, kunne vi se, at en klar sammenhæng mellem nedsat GLUT1, øget osteopontinproduktion og insulinresistens," fortæller Richter.
Højfedt kost forårsagede et midlertidigt fald
De nye fund viste, at reduktion af GLUT1 udløste endothelcellerne til at signalere nød, en proces kendt som metabolisk omprogrammering. Dette skift, lidt ligesom at skifte en bils brændstof fra benzin til elektricitet, indebærer, at cellerne skifter til alternative energikilder, hvilket ender med at øge produktionen af osteopontin.
"Denne metaboliske omprogrammering er som at køre over på cellernes reservesystem, der træder i kraft under stress, men i stedet for at løse problemet, skruer det endnu mere op for nødsignalerne," uddyber Richter. "De får ikke deres foretrukne brændstof, og deres reservesystem får dem til at sende endnu flere SOS-signaler, hvilket skaber en ond cirkel."
En højfed kost, der førte til overspisning, på ganske kort tid, forværrede denne proces. Det højtfede overspisning forårsagede nemlig et midlertidigt fald i GLUT1-niveauer, hvilket var nok til at initiere nødsignalerne fra endothelcellerne, hvilket påvirkede insulinfølsomheden markant. Den observation fremhæver, hvordan kostvalg direkte påvirker sundheden hos endothelcelle og dermed den metabolske kontrol.
"Vores forskning viste, at en kortvarig højfedt kost forårsagede et hurtigt, men forbigående fald i GLUT1, hvilket førte til en stigning i osteopontin-produktionen og dermed en stigning i insulinresistens," forklarer Richter. "Det er overraskende, at sådan en kostændring kunne få endothelcellerne til at sende disse nødsignaler."
Hvordan makrofager reagerer på osteopontinsignaler
Når endothelceller begynder at signalere nød gennom osteopontin, reagerer makrofager ved at frigive inflammatoriske molekyler. Denne inflammatoriske respons er skadelig, fordi den forstyrrer insulinets evne til at stimulere muskler til at optage glukose, en nøgleproces for regulering af blodsukker.
"Makrofager opfører sig næsten som opmærksomme sikkerhedsvagter, altid på patrulje efter tegn på problemer i musklerne," siger Richter. "Når de registrerer osteopontin, reagerer de intenst og fremkalder en inflammation, der direkte hæmmer musklens insulinrespons."
Osteopontinsignalering fungerer gennom en præcis lås-og-nøgle mekanisme, hvor osteopontin fungerer som nøglen, der binder til en receptor på makrofager kaldet ITGA9. Denne binding udløser makrofagernes inflammatoriske respons, som intensiverer insulinresistensen i muskelvævet.
"Det er, som om osteopontin udsender på en bestemt kanal, og kun disse residente makrofager er indstillet til at opfange signalet," forklarer Richter. "Denne præcise lås-og-nøgle interaktion åbner potentielle veje for at blokere kaskaden på det molekylære niveau."
Beroligende effekt for endothelcellerne
Studiet demonstrerede på den måde effektivt, at en målretning af signalvejen mellem endothelceller på blodkarrenes overflade og immunsystemets makrofager kunne hjælpe med til at reducere den inflammatoriske respons og dermed insulinresistens. Det fund åbner døren for nye terapier, der fokuserer på at blokere eller justere de skadelige signaler fra de stressede celler - for at forhindre eller reducere insulinresistens.
"Vi fandt, at en direkte blokering af produktionen af osteopontin eller dens indblanding i processen kunne reducere inflammation og forbedre insulinfølsomheden væsentligt i muskelvæv," forklarer Richter, hvilket giver et lovende mål for lægemiddeludvikling.
For at yderligere udforske potentielle behandlinger testede forskerne tilskud af aminosyren serin. Serin-tilskud beroliger nemlig de endothelcellerne hvis de mangler GLUT1, reducerede produktionen af osteopontin og det brød derfor inflammationens cyklus.
"Den beroligende effekt af serin nedsatte de glukose-sultne endothelcellers produktion af osteopontin," forklarer Richter.
Derudover viste et lægemiddel kaldet myriocin, som blokerer ceramidproduktion - en type fedt, der bidrager til inflammation - også effektivt til at reducere insulinresistensen.
"Både serin- og myriocintilskud hjalp med at bryde cyklen af insulinresistens og viser altså flere potentielle terapeutiske veje."
Voksende potentiale for nye behandlinger
De nye fund tyder på den måde på, at målretning af den specifikke adfærd af endothelceller kunne føre til nye terapeutiske mål for at håndtere eller forebygge insulinresistens mere effektivt. Behandlinger kunne fokusere på at kontrollere stresssignaler som osteopontin, hvilket på den måde kunne føre til terapier med færre bivirkninger end nuværende insulin-sensibiliserende lægemidler.
"Fremadrettet forestiller vi os et scenarie, hvor behandlinger kunne være personaliserede baseret på endothelcellernes sundhed hos den enkelte. På den måde kunne vi måske skabe en mere målrettet og effektiv tilgang til at håndtere metabolisk sundhed," forudser Richter.
"Og GLUT1 er ganske interessant, fordi det i hjernen er en helt anden historie. Der har man nemlig brug for GLUT1 til at transportere glukose på tværs af endothelcellebarrieren," uddyber Erik A. Richter.
"Det viser, hvordan der er helt unikke roller af GLUT1 varierer efter vævstype. Da vi reducerede deres sædvanlige energikilde, begyndte cellerne jo at sende SOS-signaler, som førte til inflammation og derefter til insulinresistens. Men ved at berolige disse celler med visse kosttilskud fandt vi en måde at potentielt lette denne inflammation og hjælpe kroppen til at reagere bedre på insulin. "
