Uordnede proteiner er en særlig form for proteiner, der udfordrer forskeres forståelse af, hvad proteiner kan og ikke kan. Nu er forskere blevet klogere på disse proteiner, og det giver dem helt ny indsigt i livets oprindelse. Proteinerne åbner også op for at lave mere effektiv medicin på en helt ny måde.
Der findes en gruppe proteiner, der tilsyneladende ikkefølger de samme regler som alle andre proteiner.
Proteinerne hedder intrinsically disordered proteins eller IDP’er, man kan kalde dem for uordnede proteiner, og de har i mange år forbløffet forskere ved at være så anderledes.
Nu har forskere fundet ud af, at disse proteiner faktisk er ligeglade med, om de er ”venstrehåndede” eller om de er ”højrehåndede”, når de skal binde til andre proteiner – forklaring følger senere i denne artikel.
Opdagelsen giver indsigt i det allertidligste liv på Jorden og peger på, hvordan man måske kan designe bedre lægemidler til behandling af alverdens sygdomme.
”Vi kan se, at på et eller andet tidspunkt i en fjern fortid er der sket en selektion, som har foretrukket ”venstrehåndede proteiner” fremfor ”højrehåndede proteiner”, og vi mener, at det har noget med de her uordnede proteiner at gøre. Netop fordi der er denne forskel, kan vi også bruge vores nye indsigt til at tænke i retning af at udvikle en helt ny form for lægemidler, der kan eksistere meget længere i kroppen uden at blive nedbrudt,” forklarer en af forskerne bag studiet, professor Birthe B. Kragelund fra Biologisk Institut ved Københavns Universitet.
Forskningen, der er lavet i samarbejde med Estella Newcombe, Amanda Due, Johan Olsen og andre, er offentliggjort i Nature.
Opfører sig ikke som andre proteiner
Langt de fleste af de i dag kendte proteiner opfører sig på en bestemt måde.
Proteiner folder som eksempel op i nogle meget præcise strukturer, og disse strukturer er med til at give proteinerne form og funktion.
Netop den meget velorganiserede struktur er også hele fundamentet for, hvordan proteinerne interagerer med andre molekyler i omgivelserne. Lægemidler virker generelt ved at binde til et protein og derved enten aktivere eller deaktivere det. Bivirkninger opstår ofte, når et lægemiddel binder sig til andre proteiner. Det er grunden til, at lægemiddeldesign og den detaljerede struktur af målproteiner er tæt forbundet for at sikre høj affinitet og høj specificitet. Dette reducerer bivirkninger og øger effektiviteten. Så er der også IDP’erne, som forskere først for alvor har fået øjnene op for de seneste 25 år.
I modsætning til de velkendte klassiske proteiner, er IDP’er ekstremt dynamiske og deres struktur – eller mangel på samme- leder tanken hen på kogt spaghetti i et boblebad. De har ingen veldefineret tredimensionel struktur, men er et dynamisk morads, og det har fået forskere til at klø sig i hovedbunden; for hvordan interagerer de så med deres molekylære omverden?
De seneste 20 års forskning i IDP’er har vist, at disse proteiner ikke bare er kuriositeter, bidrager til mange regulerede processer i cellene og spiller altafgørende roller i alt fra udvikling af kræft til neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons. Og de udgør mere end 25% af proteomet.
”Nogle af disse proteiner opfører sig markant anderledes end andre proteiner, og vi har slet ikke styr på, hvorfor de opfører sig, som de gør, og hvad det har af betydning for både sygdom og et godt helbred,” siger Birthe B. Kragelund.
Alt liv er ”håndet” - proteiner er venstrehåndede
Når det kommer til forståelse af forskellen på ordnede proteiner og IDP’erne kastede Birthe B. Kragelund med sine kollegaer sig med det nye studie ud i en undersøgelse af, hvordan kiralitet påvirker molekylære interaktioner med IDP’er?
Når proteiner dannes, bliver de bygget af aminosyrer – der findes både L- og D-aminosyrer, og her kommer analogien med venstre og højre hånd ind i billedet.
Er proteinerne bygget op af L-aminosyrer, har de nemlig én form, mens proteiner opbygget af D-aminosyrer indtager den spejlvendte form.
Den højrehåndede og venstrehåndede ”biologiske verden” de hver især repræsenterer kan ikke interagere. Eller, det troede vi ikke de kunne.
Alt kendt liv på Jorden er kiralt, og det betyder, at alle de molekyler, der ikke kan overlappes med deres eget spejlbillede (præcis som vores hænder), kun findes i den ene form. Aminosyrer er som sådan altid på deres L-form (forskere kalder dem ”venstrehåndede”).
Vender vi tilbage til analogien med hænderne, svarer det til, at livet har besluttet, at alle proteiner giver hånd med venstre hånd. Du kan selv forestille dig en verden, hvor halvdelen af os gav hånd med højre hånd, mens den anden halvdel gav hånd med venstre – det ville blive noget rod.
Det at proteiner har håndethed gør dem selektive. Når de vekselvirker med andre kirale molekyler (proteiner, sukkermolekyler osv.), kan de kun binde én håndethed; de er totalt blinde for den anden.
”Men da IDP’er ikke folder op i en ordnet tredimensionel struktur, vidste vi ikke noget om deres sensitivitet overfor kiralitet. Vi ved, at der i naturen findes proteinkomplekser, der består af proteinpar, hvor begge proteiner er uordnede, og med dette studie ønskede vi at belyse, hvad kiralitet betyder for disse interaktioner mellem uordnede proteiner,” forklarer Birthe B. Kragelund.
Undersøgte betydning af kiralitet for IDP’er
I studiet har forskerne lavet en masse forsøg, hvor de har undersøgt, hvordan IDP’er, som er opbygget af enten L-aminosyrer eller D-aminosyrer, binder til proteiner, der er opbygget af L-aminosyrer.
I den ikke-biologiske natur bliver der dannet lige mange D- og L-aminosyrer. Dem kan man blandet andet finde i meteoritter. Men proteiner i livet på Jorden – og dermed også i vores krop – bliver kun lavet af venstrehåndede byggesten, L-aminosyrer.
Birthe B. Kragelund forklarer, at forskerne forventede, at proteiner af L-aminosyrer let kan binde til proteiner af L-aminosyrer, men de var ikke sikre på, hvad der ville ske, hvis de blandede protein bindingspartnere respektive af D- og L-aminosyrer sammen.
”Det er interessant, fordi med de ordnede proteiner er biologien bygget op omkring vekselvirkninger mellem proteiner opbygget af L-aminosyrer, men vi havde forud for dette studie ingen idé om, hvordan stereokemi ville påvirke interaktioner mellem IDP’er,” siger hun.
Kiralitet har ingen betydning for IDP’er
Resultatet af studiet fik forskerne helt op og ringe.
Det viste sig nemlig, at i interaktionerne mellem to uordnede IDP’er betød det absolut ingenting, om de var lavet af L-aminosyrer eller D-aminosyrer. Proteinerne bandt lige godt til hinanden.
Til gengæld fandt forskerne også, at når de forsøgte at binde en IDP opbygget af D-aminosyrer til et struktureret protein opbygget af L-aminosyrer, og hvor IDPen selv foldede til en veldefineret 3D struktur, når den var bundet, kunne det ikke lade sig gøre at binde de to proteiner sammen.
L-IDP’er og strukturerede L-proteiner kunne dog godt binde til hinanden, sådan som det også sker i naturen.
”Det betyder, at vi i den ene ende har nogle komplekser, der er helt og aldeles ligeglade med stereokemien, mens vi i den anden ende har nogle komplekser, hvor det betyder alt, og hvor det er nødvendigt. Vi undersøgte så, hvordan proteiner af mere eller mindre uordnet karakter bandt til ordnede proteiner, og her fandt vi frem til, at der er et kontinuum. Jo mere ordnet et protein er i komplekset, jo mere betyder kiraliteten for bindingseffektiviteten. Vores studie viser også, at jo mere dynamisk og uordnet et kompleks er, des mindre sensitivt er det over for stereokemien. I Retrospekt kan man måske intuitivt godt se, at det er en virkning af uorden, men det er første gang, at nogen har påvist det eksperimentelt,” fortæller Birthe B. Kragelund.
Indsigt i det første liv på Jorden
Og så er vi fremme ved betydningen af forståelsen for det allertidligste liv på Jorden og potentialet inden for udvikling af medicin.
Går vi helt tilbage til den allerførste fælles forgænger til alle organismer på hele planeten, var den også homokiral, hvilket vil sige, at den også foretrak proteiner opbygget af L-aminosyrer fremfor proteiner opbygget af en blanding af L- og D-aminosyrer.
Når aminosyrer bliver lavet abiotisk, altså uden for levende systemer, bliver der som sagt dannet lige meget af type l og af type d.
Da det nye studie peger på, at IDP’er sagtens kan vekselvirke med proteiner opbygget af L- og D-aminosyrer, betyder det noget for de betragtninger, som forskere kan have om det allertidligste liv.
”Nye teknologier, indsigter i abiotisk biokemi og udforskningen af planeter og exoplaneter har gjort, at forskning i livets oprindelse er gået fra et snævert og i et vist omfang famlende og filosofisk emne til et blomstrende forskningsfelt. Et af de helt store mysterier er homokiralitet. Vi kan logisk set spore livet tilbage til LUCA [last universal common ancestor], en homokiral celle, der var udgangspunktet for bakterier, arkæa og senere eukarioter som os," forklarer adjunkt Johan Olsen fra Biologisk Institut ved Københavns Universitet.
Men der må have været noget før; levende systemer uden arvemateriale, uden membraner, noget, der kemisk set har været opbygget af molekyler hentet fra den ikke-levende pulje af biokemiske molekyler såsom aminosyrer. Med vores opdagelse har vi vist, at højre- og venstrehåndede proteiner kan vekselvirke, så hvorfor har livet ”valgt” kun at bruge den ene del af spejlbilledet? Og hvorfor L-snarere end D-aminosyrer? Det er et spørgsmål, vi vil tage fat på nu,” uddyberJohan Olsen.
Birthe B. Kragelund uddyber, at forskere nu kan begynde at tænke i, hvilken rolle de uordnede proteiner har spillet i livets begyndelse.
”Måske har de første rudimentære proteiner været IDP’er, og fra dem har livet sidenhen udviklet sig i retning af at være homokiralt, eller også har livet været homokiralt til at starte med, og IDP’erne er så udviklet til at fungere med denne kiralitet som præmis,” forklarer hun.
Kan udvikles til bedre medicin
Når det kommer til det medicinske potentiale, spiller IDP’er ind i en lang række sygdomme, og her kan det ved nogle sygdomme være relevant at se på muligheden for at benytte peptid-baserede lægemidler i behandlingen.
Peptider er små proteinstumper.
Nu er det bare sådan, at kroppen er fyldt med enzymer, der er udviklet til at nedbryde alle mulige proteiner, og det sætter en grænse på levetiden for lægemidler baseret på peptider.
Interaktionen mellem enzymer og de proteiner, som de nedbryder, er dog de samme som mellem alle andre proteiner i kroppen.
Det vil sige, at kroppens enzymer bygget af L-aminosyrer udelukkende binder til og nedbryder proteiner/peptider bygget af L-aminosyrer.
Derimod vil enzymerne have meget svært ved at binde til og nedbryde lægemidler lavet af D-aminosyrer.
Denne type lægemidler kan derfor potentielt set have meget længere levetid i kroppen og dermed effekt over længere tid.
”Man kan bruge den samme aminosyresekvens med samme effekt, samtidig med at kiraliteten betyder, at kroppens enzymer ikke kan nedbryde peptiderne. Det rummer et stort potentiale inden for udvikling af helt nye former for lægemidler,” siger Birthe B. Kragelund.