Særligt gen i særlige leverceller spiller en hidtil ukendt rolle i leverens fedtmetabolisme. Når forskere slukker for genet i mus, bliver musene faktisk bedre til at regulere deres blodsukker, og det kan have et medicinsk potentiale i mennesker, siger forsker.
Ved inflammation i leveren er en celletype, der hedder stellate celler, involveret i den associerede arvævsdannelse (fibrose), som kan forværre leverens funktion og føre til skrumpelever eller leverkræft.
Nu viser et nyt forskningsarbejde, at de stellate celler også spiller en hidtil ukendt rolle i leverens omsætning af fedt og kroppens regulering af blodsukkeret.
Forskerne har også identificeret det gen, som er ansvarlig for denne hidtil ukendte funktion.
Forskningsarbejdet skaber en helt ny forståelse af funktionen af de stellate celler og udpeger en mulig ny retning for behandlinger til personer med alt fra leversygdom til type 2-diabetes.
”Det er interessant, at de stellate celler regulerer metabolismen og derigennem er potentielt relevante for udvikling og forebyggelse af metaboliske sygdomme. Med dette studie beskriver vi et ekstra lag i reguleringen af metabolismen, og vi vil fremadrettet undersøge, om der i dette lag er et medicinsk potentiale, og om der findes nogle signalveje, som vi kan påvirke i en helbredsmæssig gavnlig retning,” fortæller en af forskerne bag studiet, lektor Kim Ravnskjær fra Institut for Biokemi og Molekylær Biologi ved Syddansk Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Cell Metabolism.
De stellate celler passer på leveren
I forskningsarbejdet har Kim Ravnskjær med sine kollegaer studeret betydningen af proteinet PLVAP for funktionen af de stellate celler.
PLVAP er et velkendt protein, der spiller en stor rolle i endotelcellerne som danner blodkarrene.
Nyfødte med mutationer i genet, der koder for PLVAP, dør tidligt af utætte blodkar og væsketab over tarmen. Det samme gør mus, der mangler PLVAP.
Når det kommer til leveren, gælder det, at PLVAP findes i de stellate celler, som sidder udenom leverens endotelceller.
De stellate celler er vigtige for vedligeholdelsen af sunde blodkarrene. Endvidere hjælper de med til at regulere blodkarrenes vaskulær tonus og dermed hvor meget blod der kan komme gennem dem og ind i leveren.
Det har dog været et mysterium, hvilken betydning PLVAP har for de stellate celler i leveren.
”Vi har vidst, at de stellate celler i leveren har betydning for arvævsdannelse, men betydningen af PLVAP i disse celler har været ukendt,” forklarer Kim Ravnskjær.
Slukkede for gen i mus
I studiet fjernede forskerne PLVAP specifikt fra de stellate celler i leveren hos mus og undersøgte, hvad det betød for en masse forskellige biologiske funktioner og signalveje.
Forskningen viste til forskernes overraskelse, at musene uden PLVAP havde det fint og ikke blev syge, selvom proteinet ikke længere blev udtrykt i de stellate celler i leveren.
Forskningen viste det meget interessante, at når musene som fastede manglede PLVAP i de stellate celler, kunne de ikke skifte fra at forbrænde kulhydrater til at forbrænde fedt i leveren.
”Normalt, når kroppen faster og kulhydrater er få, skifter leveren til at forbrænde fedt, men det kunne musene ikke. Det er den første evidens, som indikerer, at de stellate celler i leveren regulerer metabolismen,” siger Kim Ravnskjær.
Ændrede fundamentalt på metabolismen
Helt præcist viste forskningen, at når forskerne fastede musene, og deres lever under normale omstændigheder ville begynde at forbrænde fedt, skete det ikke.
Der blev heller ikke som normalt dannet små perler af fedt i leveren.
Musene lavede heller ikke mange ketonstoffer i leveren. Organer som hjernen er ellers rigtig glad for ketonstoffer som brændstof under faste.
De genetiske programmer, som normalt tændes, når leveren skal omdanne fedt, forblev også slukkede.
Den samlede effekt betød, at alt fedtet, som under faste normalt bliver optaget af leveren som brændstof, i stedet var sendt til musklerne.
Endelig, da forskerne kiggede på musenes insulinsignalering, fandt de, at musene faktisk havde en højere insulinsignalering selv i fraværet af mad.
Endvidere forbedrede musenes ændringer i metabolisme deres kontrol med blodsukkeret.
”Det er meget interessant, at når vi fjerner et gen i de stellate celler i leveren, ændrer det helt ved kroppens metabolisme og ender med at gøre mus bedre i stand til at regulere blodsukkeret. Det er klart, at det kan være medicinsk interessant, da flere sygdomme og metaboliske tilstande er associeret til dårlig blodsukkerkontrol, herunder især diabetes og overvægt,” siger Kim Ravnskjær.
Mere forskning på vej
Kim Ravnskjær uddyber, at når det kommer til betydningen af PLVAP i de stellate celler, skal sammenhængen formentlig findes i, hvordan de stellate celler kommunikerer til de omkringliggende leverceller.
Disse omkringliggende celler, de såkaldte hepatocytter, har fortsat fingeren på kontakten, når det kommer til metabolismen, men de stellate celler kan åbenbart påvirke hepatocytterne til at dreje metabolismen i den ene eller anden retning.
Derfor vil Kim Ravnskjærs fremadrettede forskning omhandle at finde ud af, hvordan de stellate celler signalerer til hepatocytterne, hvilken retning metabolisme skal skrues.
”Vi har identificeret en helt ny mekanisme, som vi måske kan påvirke på nye måder til at dreje leverens metabolisme i en sundhedsfremmende retning. Hvis vi kan finde dette signal og påvirke det, kan det udgøre et medicinsk mål. Vi skal også stadig huske på, at man ikke bare kan påvirke PLVAP i alle kroppens organer, da det kan have negative konsekvenser i tarmene og hjernen. Vore forskning prøver at finde ud af, hvordan vi kan påvirke dette system udelukkende i leveren,” siger han.
Foruden at lave flere studier i mus vil Kim Ravnskjær også undersøge, om det også i mennesker er sådan, at PLVAP i stellate celler påvirker metabolismen også i menneskers lever.
