Forskere har kortlagt, hvordan det aktive stof i cannabis og 10 analoger til stoffet binder til receptorer i hjernen for at have effekt på blandt andet søvn, appetit og humør. Med kortlægningen kan lægemiddelindustrien bedre designe lægemidler med samme effekt som cannabis, men for eksempel uden bivirkninger, siger forsker.
Tetrahydrocannabinol (THC) er det stof i cannabis, som giver cannabis sin særlige psykoaktive effekt på blandt andet søvn, appetit og humør.
Derfor er der også stor medicinsk interesse i at forstå, hvordan THC virker, og om man kan ændre på virkningen for større effekt eller måske mere målrettet effekt uden bivirkninger.
Netop den forståelse kommer forskere med i et nyt studie, hvor de har kortlagt interaktionerne mellem THC plus 10 THC-analoger med lignende struktur og CB1-receptoren, som THC binder til i hjernen.
Kortlægningen afslører, hvad der bestemmer, hvor potente THC eller analogerne er, hvor effektive de er, og hvordan de helt præcist virker.
Med kortlægningen får lægemiddelproducenter et meget bedre indblik i, hvordan de kan designe THC-lignende lægemidler med præcis den ønskede virkning.
Forskningen er offentliggjort i Nature Communications.
”THC er stjernen i showet, og det handler om at forstå, hvordan man kan designe bedre lægemidler med effekter som THC. Med dette studie peger vi på, hvordan struktur hænger sammen med effekt af THC og forskellige THC-analoger,” forklarer en af forskerne bag studiet, professor David Gloriam fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet.
Forskningen er udført i et samarbejde med forskere fra University of Nottingham, Storbritannien, Aarhus Universitet, Danmark, og Northeastern University, USA.
Simulerede bindinger på computer
Der er mange måder, hvorpå forskere kan sammenholde molekylestruktur og effekt.
Det kan man blandt andet gøre eksperimentelt ved at ændre på molekylestrukturen lidt ad gangen, for eksempel ved at påsætte en molekylær sidegruppe og så se, hvad det afføder af effekt på celler eller i forsøgsdyr.
Der er også andre og mindre omstændige måder at gøre det på.
David Gloriam arbejder med sine kollegaer med ultraavancerede computermodeller, hvor forskerne kan simulere minimale ændringer i for eksempel strukturen på THC-analoger og så se, hvad det betyder for bindingen til CB1-receptoren.
Det kan forskerne gøre i strukturmodeller, der viser hver et atom i liganderne og receptoren, hvilket svarer til at se, om en nøgle passer ind i en lås.
David Gloriam har med sine kollegaer dog taget skridtet videre og i stedet brugt dynamiske modeller, hvor de kan studere både ligander og receptorer, mens begge opfører sig dynamisk og skifter konformation, i takt med at de molekylære simuleringer mellem dem forløber.
”Det giver os et meget bedre indblik i bindingen mellem molekyler og deres receptorer. Hele processen omkring bindingen kørte vi med 1 mikrosekunders simulering, hvilket svarer til at kigge på interaktionen mellem molekylerne og deres receptorer gennem et kamera og se, hvordan de bevæger sig under selve interaktionen. Når vi gør det på den her måde, kræver det rigtig meget simulering, men giver os også rigtig meget data at analysere,” forklarer han.
Gør det lettere at designe nye lægemidler
Med simuleringerne kunne forskerne for både THC og de 10 analoger korrelere deres struktur til styrke, effektivitet og off-rate, altså hvor hurtigt de slipper bindingen.
Alle disse tre parametre har betydning for effekten af et lægemiddelstof.
David Gloriam fortæller, at med den molekylære indsigt fra de 11 stoffer kan lægemiddeludviklere fremadrettet designe lægemidler med præcis den struktur, der skal til for at have et lægemiddel med præcis den styrke, effektivitet og off-rate, man ønsker i lægemidlet.
Blandt andet kan forskerne i kortlægningen se, hvad specifikke typer af molekylære sidegrupper gør for bindingen mellem molekyle og receptor, og hvordan det for eksempel øger eller sænker lægemidlets bindingsstyrke og dermed effektivitet.
”Med traditionelle metoder kan man kortlægge, om der er en interaktion mellem molekyle og receptor, men det fortæller ikke noget om dynamikken i interaktionen. Det kortlægger vi her, hvor vi også kan se, hvordan interaktionen er transient, og bindingen hele tiden skifter mellem at være til stede og ikke til stede,” siger David Gloriam.
Mest præcise kortlægning af THC-analog
Foruden at simulere interaktionerne mellem THC samt de 10 THC-analoger til CB1-receptoren har forskerne også lavet den til dato mest præcise kortlægning af den molekylære struktur af THC-analogen HU210, når den binder til CB1.
Det har forskerne gjort ved at bruge cryo-EM, hvor forskerne først fryser et molekyle ned til minus 200 grader og derefter kortlægger strukturen af det med et elektronmikroskop. Med cryo-EM kan forskerne meget præcist bestemme positionen af alle et molekyles atomer i forhold til hinanden.
Netop den meget præcise struktur af HU210 er ifølge David Gloriam interessant, fordi HU210 ofte benyttes i forskning.
Med alle de nye opdagelser bliver det i fremtiden lettere for forskere og lægemiddelproducenter at forstå, hvad der sker i interaktionen mellem THC eller en THC-ligand og CB1, samt hvordan man kan modulere denne interaktion for en anden effekt.
”Hvis man vil bygge et hus, har man brug for en arkitekttegning af huset. Sådan er det også inden for lægemiddeldesign. Der skal man også have et blueprint, og det blueprint kommer fra strukturbiologien og fortæller, hvordan et lægemiddel skal designes, hvis det skal have den ene eller anden effekt. Vores studie bidrager til bedre at kunne lave disse blueprints,” siger David Gloriam.
