EN / DA
Sygdom og behandling

Sådan vil forskere designe bedre medicin

Medicin har ofte svært ved at trænge gennem barrieren mellem tarmen og blodet, og derfor skal mange former for medicin tages under huden eller gennem indsprøjtning i en blodåre. Forskere fra DTU arbejder på at udvikle nye metoder til at få medicin på tabletform og samtidig udvikle lægemidler, der booster immunforsvaret.

Har du nogensinde tænkt over, hvorfor nogle former for medicin kan tages som piller, mens andet skal sprøjtes ind i kroppen med en kanyle? Vacciner, insulin og de fleste former for kræftmedicin virker kun, hvis de bliver sprøjtet ind i blodet, ballen eller låret, mens hovedpinepiller, antibiotika og malariamedicin fint kan skylles ned med et glas vand.

Forskellen i anvendelsen af forskellige former for medicin skyldes blandt andet barrieren mellem tarmen og blodet. Tarmbarrieren er fra naturens side designet til ikke at slippe store vandelskende molekyler igennem, og mange former for medicin er netop store vandelskende molekyler. Disse store molekyler bliver ikke lukket gennem tarmvævet og ind i blodet, så i stedet for at have en helbredende virkning på den person, som har indtaget dem, forsvinder de ud med afføringen ved det næste toiletbesøg. Et helt selvstændigt problem er selvfølgelig også, at mange former for medicin slet ikke kan tåle rejsen gennem fordøjelseskanalens cocktail af kemiske stoffer for ikke at tale om mavesækkens nådesløse syreangreb.

Udfordringen med at få mange former for medicin på tabletform har i mange år givet lægemiddelindustrien en form for hovedpine, der ikke kan kureres med paracetamol. Problemet er måske ikke så stort i forbindelse med de former for medicinske behandlinger, som eksempelvis kun skal tages én gang om måneden, eller ved vaccinering. Der gør ikke så meget, at folk skal et smut forbi deres egen læge for at få et prik i armen eller ballen. Problemet bliver dog nærmest uoverskueligt, når folk dagligt skal have en indsprøjtning. Tænk bare på insulin, som for nogle mennesker skal tages flere gang dagligt. Her har insulinproducenterne heldigvis været så hensynsfulde at udvikle teknologier, som gør det muligt for patienterne af foretage deres insulinindsprøjtninger i hjemmet og uden for stort ubehag. Det samme gælder desværre ikke alle mulige andre former for daglig medicin, som skal sprøjtes ind i kroppen med ikke alt for rystende hånd. De fleste mennesker foretrækker nok også ikke at skulle have nogen som helst form for kanyle stukket ind i kroppen, hvis de i stedet kan slippe afsted med at sluge en lille hvid pille og skylle efter med et glas postevand. Nogle mennesker er decideret nåleforskrækkede, og bare tanken om at blive vaccineret bringer dem på grænsen til besvimelse.

Der er altså et åbenlyst behov for at udvikle nye metoder til at designe mere bekvemmelig medicin mod alverdens sygdomme på, og dét tackler professor Thomas Lars Andresen fra DTU Sundhedsteknologi ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU). Thomas Lars Andresen har gennem hele sin forskerkarriere haft som mål at gøre medicin bedre, mere målrettet og mere bekvemmelig.

”Der er mange årsager til, at vi langt hellere vil have medicin i pilleform frem for i en kanyle. Der er det psykologiske aspekt, hvor de fleste af os nok vil foretrække pillen frem for kanylen, men så er der også det praktiske aspekt. Meget medicin mod mange af de kroniske livsstilssygdomme, som flere og flere mennesker i øjeblikket lider af, tages som piller i de tidlige stadier, mens senere i sygdomsudviklingen bliver den næsten kun taget via indsprøjtninger. Dette er et stort problem for mange mennesker, da disse former for medicin mange gange skal tages dagligt,” fortæller Thomas Lars Andresen.

Fokus på at medicin virker bedst muligt

Thomas Lars Andresen forsker i kroppens transport af lægemidler, fordi han blandt andet gerne vil udvikle metoder til at målrette lægemidlerne til de væv, hvor der er behov for dem. Hjertemedicin skal helst ende op i hjertet, mens medicin mod en skrumpelever helst ikke skal ende i hjernen. Det siger vel sig selv.

Det første problem, som forskere inden for feltet støder på, når de vil designe medicin mod en given sygdom eller medicin med en effekt i et givent væv, er kroppens mange barrierer. Barriererne er designet til netop at holde forskellige molekyler, herunder molekyler, der i dag benyttes som lægemidler, ude af det ene eller andet væv eller ude af kroppen helt generelt. Det drejer sig blandt andet om tarmbarrieren, der lukker af for uønskede molekyler i kosten, eller blod-hjernebarrieren, som holder hjernen fri for alle mulige former for potentielt set skadelige stoffer. Det rammer også gavnlige stoffer.

”Hvis vi skal have en lang række lægemidler til at virke bedre og mere specifikt i kroppen, er vi ofte nødsaget til på den ene eller anden måde at snyde kroppen og få den til at gøre ting, som den normalt ikke vil gøre, og det er, hvad min forskning går ud på,” forklarer Thomas Lars Andresen.

Thomas Lars Andresen har siden sin ph.d.-afhandling forsket i netop muligheden for at snyde kroppen til på forskellige måder at optage medicin, den helst ikke vil optage. Derfor lå det også lige til højrebenet, da Novo Nordisk Fonden i 2016 rakte ud til danske forskere for at finde projekter, som netop søgte at udvikle metoder til at kunne lave pille- eller væskeversioner af medicin, som i dag skal tages med kanyle.

Samarbejdet med Thomas Lars Andresen var oplagt, for emnet har i mange år været et fokusområde i hans forskning. Han har blandt andet arbejde med:

• Transportsystemer til at få lægemidler de rette steder hen i kroppen. Specifikt har han været med til at udvikle af små kugler af fedtstoffer, som kan bringe kræftlægemidler frem til kræftcellerne. Kuglerne er i øjeblikket i klinisk afprøvning.

• Kontrollerede frigivelsessystemer. Måder til at lokalindsprøjte kræftlægemidler i kræfttumorer, så de frigiver de aktive stoffer i lokalområdet over tid.

• Lægemidler inden for T-celleterapi. Disse lægemidler bliver for tiden undersøgt i kliniske studier på mennesker i USA.

”For mig handler det om at udvikle en række forskellige metoder til at gøre lægemidler mere anvendelig. Det kan være i forhold til at få lægemidler til at virke i netop de væv, hvor de skal have en effekt, eller i det hele taget få lægemidler ind i kroppen og rundt om de blokeringer, som findes naturligt i os,” siger Thomas Lars Andresen.

Vil gøre GLP-1-medicin 10 gange bedre

I det nuværende projekt, forsøger Thomas Lars Andresen med støtte fra Novo Nordisk Fondens Challenge Programme at designe lægemiddelstoffer, så de får egenskaber, der gør det muligt for dem at komme over tarmbarrieren.

Et eksempel på det problem, som Thomas Lars Andresen skal løse, er et lægemiddel som GLP-1 til behandling af type 2-diabetes. GLP-1 er et lille peptid, der lige akkurat kan komme gennem fordøjelsessystemet og over tarmbarrieren. Der er dog et enormt spild undervejs, og faktisk optager kroppen kun under én procent af de peptider, der starter som en pille bagerst på tungen. Det er ekstremt lidt, men det er godt nok til, at medicin baseret på GLP-1 kan have en effekt på patienterne. Andre lægemidler har endnu sværere ved at komme over tarmbarrieren. Det gælder eksempelvis insulin, og her bliver mængden af udnyttet insulin så lille, at medicinalfirmaerne er kommet frem til, at det slet ikke kan betale sig at forsøge at levere dem oralt, fordi der skal bruges så forholdsvis meget insulin i pilleform for at få en effekt. Dertil kommer, at jo dyrere medicinen er, og jo større bivirkningerne er, des vigtigere bliver det, at procentdelen af aktive molekyler, som kommer helskinnet gennem kroppen, er så stor som muligt.

Vender vi tilbage til GLP-1, er det faktisk ét af de molekyler, som Thomas Lars Andresen arbejder specifikt med. Effektiviteten af GLP-1 vil han gerne gøre 10 gange bedre, så op imod 10 procent af de aktive peptider bliver optager henover tarmvæggen.

”Det drejer sig faktisk ikke så meget om GLP-1 i sig selv, men i stedet om at forstå de mekanismer, som står bag det store spild af medicinske molekyler undervejs i kroppen,” siger Thomas Lars Andresen.

Zoomer vi ind på tarmbarrieren, som for mange lægemidlers vedkommende er lægemiddelverdens svar på en mur mellem USA og Mexico, er problemet flerfold.

• For det første er tarmvæggen som et finmasket net, der ikke lukker alt for store molekyler igennem. Det vil sige, at medicin, der er baseret på store molekyler, altid vil have svært ved at fungere som tablet.

• For det andet er tarmvæggens permeabilitet afhængig af molekylernes affinitet for fedtstoffer eller vand. Nogle molekyler er glade for vand (de er hydrofile), mens andre er glade for fedtstoffer (de er lipofile). Lipofile stoffer kan let bevæge sig hen over tarmbarrieren, mens hydrofile stoffer bliver afvist og må blive i tarmen.

”Ætanol er et eksempel på et stof, som meget let kommer gennem tambarrieren. Ætanol er et lille molekyle, og så gør de kemiske bindinger i ætanol store dele af molekylet lipofilt. Derfor kan ætanol komme ind stort set over alt,” forklarer Thomas Lars Andresen.

Udvikler ét af verdens mest avancerede mikroskoper

Selvom forskere godt kan forestille sig og endda beregne, om et molekyle vil kunne komme gennem tarmbarrieren, er virkeligheden ikke så simpel. Hele fordøjelseskanalen består af en suppe af kemiske stoffer, som kan ændre på medicinske molekyler i en sådan grad, at det er svært at regne ud, hvad årsagen til det procentvise spild fra munden til blodet er. Forskere kan måle, hvor meget medicin de putter i munden på en laboratoriemus, og hvor meget den efterfølgende har i blodet, men de kan for nuværende ikke sige, hvor resten er blevet af. Kan det ikke komme gennem tarmbarrieren og er endt op i afføringen? Har det reageret med en masse andre stoffer i kroppen og er omdannet til noget helt andet? Har tarmsyren flået det fra hinanden? Ofte kan forskere heller ikke svare på, hvordan medicin, der trods alt er kommet ind i blodet, er kommet gennem tarmbarrieren og er endt dér.

For at kunne besvare disse spørgsmål har Thomas Lars Andresen som det første i sit projekt udviklet nye mikroskoper, der i høj opløsning kan se molekylers bevægelser i et væv. Det vil sige, at forskerne med mikroskoperne kan undersøge tarmvæv og meget præcist se, hvordan forskellige molekyler kommer gennem tarmvæggen eller bliver afvist. Det ene af de nye mikroskoper er lige ved at være færdig, og det er så avanceret, at der kun findes to tilsvarende i hele verden. De står begge i USA. Thomas Lars Andresen har i forbindelse med at udvikle mikroskopet lavet et samarbejde med en forsker fra Harvard Medical School, og denne forsker er én af verdens førende inden for udvikling af højtspecialiserede mikroskopiteknikker. Udviklingen af mikroskopet er i sig selv et halleluja-øjeblik i Thomas Lars Andresens forskningsprojekt, fordi det kommer til at være et værktøj som kan få en unik indsigt i molekylære mekanismer, der indtil videre har været som en sort boks af spekulationer.

Da forskere ikke tidligere har haft adgang til mikroskoper af den karakter, som snart står færdigt på DTU, har det også været svært for dem at få den fulde mekanistiske forståelse af, hvad der sker, når et molekyle bevæger sig over tarmvæggen eller bliver afvist.

”Denne mekanistiske forståelse er essentiel, hvis vi vil lave molekyler, som lettere trænger over tarmbarrieren. Dét skal vi kunne se, at de gør i rigtig væv. Derudover gør det os også i stand til at tage stoffer med kendte farmaceutiske virkninger, modificere dem og efterfølgende undersøge, om de nu lettere trænger hen over tarmbarrieren end før,” siger Thomas Lars Andresen.

Medicin skal aktiveres af kroppen selv

Selve molekyledesigndelen fylder også meget i Thomas Lars Andresens forskningsprojekt. Hér er forskerne allerede i gang med at forbedre eksisterende medicinske molekyler på måder, så en større del af dem forhåbentlig kan trænge gennem tarmvæggen. Det skal gøre medicin, der allerede findes på pilleform, mere effektiv eller muliggøre, at medicin, der i dag skal tages med en kanyle, kan puttes i tabletter og indtages oralt.

Når det gælder at redesigne medicinske molekyler, griber Thomas Lars Andresen og hans forskerkollegaer fat i forskellige kemiske greb.

Den ene af de muligheder, som forskerne afprøver, er at etablere nogle bindinger i molekylerne, så de bliver mere lipofile. Ofte drejer det sig om cirka tre kemiske bindinger, som skal etableres for gøre molekylerne lipofile frem for hydrofile. Hvis forskerne lave de tre bindinger, kan molekylerne trænge gennem tarmbarrieren, ind i blodet og videre rundt i kroppen. Det er dog ikke nok, at få molekylerne ind i blodet. Når de først er derinde, skal de også have en effekt, og med tre nye bindinger er den medicinske effekt formentlig forsvundet. Derfor skal bindingerne brydes igen, efter molekylerne er trængt ind i blodet.

”Her afsøger vi to muligheder. Den ene er at lave bindinger, som bliver nedbrudt over tid, så molekylerne kan trænge ind over tarmvæggen og derefter vende tilbage til deres oprindelige form inden for 24 timer. Vi snakker om en langsom kemisk aktivering af lipofile stoffer, som bliver mere og mere hydrofile, jo længere tid de er i kontakt med det vand, som er i blodet. Her er vand de medicinske molekylers aktiverende agent. Den anden mulighed er at udnytte nogle af de mange enzymer, som findes i blodet, til at klippe bindingerne over. Det kan også være enzymer, som findes i netop det væv, som vi gerne vil ramme, hvilket også vil gøre medicinen endnu mere effektiv, fordi den så først vil blive endelig aktiveret, når den er ved sit mål. Det kræver dog, at vi laver bindinger, som netop disse enzymer kan genkende,” forklarer Thomas Lars Andresen.

Den anden mulighed for at få hydrofile molekyler gennem tarmbarrieren er ved at klistre et lipofilt transportmolekyle på dem, som så trækker dem ind i blodet. Her vil transportmolekylet være som et tog, der samler passagerer op på den ene side af tarmbarrieren for igen at smide dem af på den anden side. Igen gælder det, at der skal være en mekanisme, som kan få transportmolekylet til at slippe sit greb i det medicinske molekyle og aktivere det.

”Netop denne del, der handler om enzymatisk aktivering af lægemiddelstoffer, har jeg arbejdet med i mange år. Forskningsområdet er spændende, fordi i nogle sammenhænge kan det være interessant at have inaktiverede lægemidler, som først bliver aktiveret, når de møder et bestemt enzym. Det kan være, at man gerne vil have et lægemiddel til kun at virke i kræftceller, og så er det meget perspektivrigt, hvis man kan designe lægemidlerne, så de udelukkende bliver aktiveret, hvis de møder et enzym, der kun findes i netop kræftceller,” fortæller Thomas Lars Andresen.

Forskerne i Thomas Lars Andresens gruppe arbejder for nuværende med tre forskellige medicinske molekyler, men målet er at finde generiske metoder til at få dem over tarmbarrieren, som vil virke på en lang række lægemidler.

Vil designe medicin til immunforsvaret

Når forskerne først lykkes med den første del af forskningsprojektet, går de ind i den anden fase, hvor det hele kommer en smule nærmere en faktisk anvendelse. Mens meget af det, som bliver lavet i den indledende fase, bliver foretaget på celler og væv og mest drejer sig om at opnå mekanistisk forståelse, skal det i anden fase rulles ud i forsøg på mus. Her er det ultimative mål at kunne vise, at forskerne med deres nyudviklede transportmekanismer kan få flere aktive stoffer ind i musene og dermed give dem en bedre behandling.

Med den nye mekanistiske forståelse åbner der også et helt nyt univers op, som kan gøre mange former for medicin langt bedre, end de er i dag.

Når først medicin er kommet ind i kroppen, kan det gå forskellige veje. Den kan komme via blodet til leveren eller via lymfesystemet til lymfeknuderne. Hvis lægemidler ryger i leveren, kan det have betydning for effektiviteten af medicinen, da leveren nedbryder stofferne. Omvendt nedbryder lymfesystemet ikke de aktive molekyler i medicin i samme grad, og derfor kan de potentielt set virke meget bedre.

Netop transporten til lymfesystemet er blandt Thomas Lars Andresens interesseområder. Lymfesystemet er i store træk vores immunsystem, der har indflydelse på alle aspekter af et sundt helbred. Det er integreret i alle former for behandlinger, fordi det er med til at aktivere vores immunceller. Det gælder i immunforsvar mod virussygdomme og bakterielle infektioner men også mod en sygdom som kræft.

Kan man med medicin aktivere immunresponset, kan man overlade bekæmpelsen af næsten alle former for sygdomme til kroppen selv. Det er som at udstyre immunforsvaret med jægerfly, kampvogne og krigsskibe og ellers læne sig tilbage og se det klare ærteren selv. Omvendt kan man også forestille sig, at medicin kan inaktivere immunresponset og dermed modvirke autoimmune sygdomme som eksempelvis kroniske tarminfektioner, hvor et overaktivt immunforsvar laver ulykker.

De teknikker, som bliver udviklet i løbet af forskningsprojektet, kan netop gøre forskere meget klogere på, hvilke egenskaber der får molekyler til at bevæge sig mod lymfesystemet eller mod leveren.

”At få medicin gennem tarmvæggen og op i lymfesystemet er det ultimative mål med min forskning. Vi vil gerne skabe ny viden omkring, hvordan vi får styret transporten af medicin, så vi kan dirigere den derhen, hvor den vil gøre mest gavn for patienten,” siger Thomas Lars Andresen.

Thomas Lars Andresen, Institut for Sundhedsteknologi, Danmarks Tekniske Universitet, modtog i 2017 60 mio. kr. i støtte fra Novo Nordisk Fonden’s Challenge Programme til Centre for Intestinal Transport of Biopharmaceuticals.

Thomas Lars Andresen
Professor
The major challenge for obtaining high drug bioavailability of peptide biopharmaceuticals is to circumvent the intestinal barrier constituted road-block where the physiochemical properties of peptides, being relatively large macromolecules with medium to high hydrophilicity, constitutes an intrinsic challenge. Modifications that can be used to change the physiochemical properties of the peptides will often render them non-active except at a few selected positions that do not interfere with their binding to target receptors. Effective delivery of peptide biopharmaceuticals requires more advanced peptide engineering strategies and/or new drug delivery technology developments, which may need to be mutually optimized, hand-in-hand, to achieve radical improvement in oral delivery efficiency. We will innovate the next generation drug delivery systems that effectively transport peptide biopharmaceuticals across the small intestine, which can successively seek out target cells and tissues, and ultimately release the carried drugs with spatial and temporal control in a radically more efficient way than current state-of-the-art. The key challenge to be addressed is to mechanistically understand how a delivery system can be designed to transport biopharmaceuticals across the intestinal barrier with a design that provides high bioavailability of the drug to the target cells and tissues within animals and humans.