Overraskelse: medicin mod cystisk fibrose burde ikke skabe resistente bakterier, men gør det alligevel

Makrolider er en fast bestanddel af behandlingen for mange personer med cystisk fibrose.

Medicinen, der ganske vist er et antibiotikum, benyttes til at modulere immunforsvaret og dermed forbedre nogle af de symptomer, som er associeret til sygdommen.

Typisk bliver patienter behandlet med makrolider i perioder op til flere år, og behandlingen med makrolider er forankret i historiske erfaringer med, at patienterne responderer rigtig godt på makrolidebehandling og deres trivsel forbedres.

Nu viser ny forskning dog, at makrolider gør mere end bare at modulere immunforsvaret, og at det kan være et problem.

Selvom makrolider er et antibiotikum, har det hidtil været antagelsen, at makrolider ikke har nogen direkte antibakteriel effekt på Pseudomas aeruginosa, som er den mest problematiske lungebakterie hos patienter med cystisk fibrose, og vil derfor ikke føre til udvikling af resistens. Men den antagelse forkaster forskningen.

Selvom makrolider ikke bliver brugt til patienter med cystisk fibrose med det formål at angribe P. aeruginosa, kan det faktum, at bakterien udvikler resistens, have betydning for, hvordan bakterien i det hele taget opfører sig nede i lungerne, og hvor godt bakterien er tilpasset til at leve i den menneskelige vært.

”Det betyder, at vi formentlig skal være mere opmærksomme på, hvordan vi bruger makrolider i behandlingen af patienter med cystisk fibrose, og at vi skal til at kigge på, hvad det betyder for udfaldet af makrolidebehandling, når P. aeruginosa udvikler resistens,” fortæller en af forskerne bag studiet, seniorforsker Ruggero La Rosa fra Rigshospitalet og Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU).

Forskningen er offentliggjort i Nature Communications.

Bakterier bliver ikke testet for resistens mod makrolider

Forskningsgruppen bag det nye studie har til huse på Rigshospitalet og Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU) og har i mange år indsamlet prøver fra lungerne hos personer med cystisk fibrose på Rigshospitalets CF-klinik.

Det giver dem mulighed for at følge, hvordan bakterier udvikler sig i lungerne, i takt med at sygdommen udvikler sig.

Bakterierne i lungerne hos personer med cystisk fibrose bliver hele tiden bombarderet med antibiotika, som de forsvarer sig mod ved at udvikle resistens.

På den måde bliver det over tid sværere og sværere at behandle patienterne effektivt, og det kan ses i bakterierne.

Makrolider er i den sammenhæng ikke tænkt ind i ligningen som et antibiotikum, men mere som en modulator af immunforsvaret.

Det var den tankegang, som forskerne satte spørgsmålstegn ved i det nye studie.

”Det er rutine, at man undersøger for resistensudvikling blandt lungebakterier hos patienter med cystisk fibrose, fordi det kan være med til at guide behandlingen. Det har man dog traditionelt ikke gjort, når det kommer til makroliderne, fordi man ikke har haft grund til at tro, at dette lægemiddel virker som et antibiotikum mod P. aeruginosa. Der er dog den mulighed, at man på den måde ikke får afdækket en blind vinkel i behandlingen af cystisk fibrose, hvis man ikke også undersøger bakterier for resistensudvikling mod makrolider,” forklarer førsteforfatter på studiet, adjunkt Lise Goltermann.

Testede for resistens i kunstige lunger

I studiet lavede forskerne et forsøg med lungevæv i et setup, der efterlignede miljøet i lungerne hos patienter med cystisk fibrose så meget som muligt.

Det betød, at de ikke bare testede i en petriskål, hvad der skete, hvis de behandlede P. aeruginosa med makrolider, men gjorde det på faktisk lungevæv.

Efterfølgende undersøgte de både, hvad der skete med mængden af bakterier i lungevævet ved behandling med makrolider, og hvordan behandlingen påvirkede resistente mutanter af P. aeruginosa sammenlignet med ikke-resistente P. aeruginosa.

”Det er første gang, at nogen undersøger i et forsøgssetup med rigtig lungevæv, hvad der sker med P. aeruginosa, når bakterierne bliver behandlet med makrolider,” siger Ruggero La Rosa.

Bakterier udvikler resistens

Resultatet af undersøgelsen viste meget klart, at makrolider bestemt virker som et antibiotikum i behandlingen af P. aeruginosa.

Forskerne fandt, at makroliderne både bankede mængden af bakterier i lungevævet ned.

Forskerne fandt, at mens makroliderne var rigtig effektive i behandlingen af vildtype-bakterier, faldt effektiviteten hos bakterier, der var muteret og havde udviklet resistens.

Antagelsen, at makroliderne udelukkende har immunmodulerende effekt hos patienter med cystisk fibrose, er altså forkert.

Ydermere fandt forskerne, at de muterede bakterier også ændrede adfærd/fænotype i form af langsommere vækst, reduceret virulens og ændret patogenicitet, hvilket vil sige evne til at gøre værten syg.

”Det er vigtig viden, fordi det viser, at vi behandler med en behandling, der er ineffektiv som antibiotikum, efter bakterierne har udviklet resistens, samtidig med at bakterierne potentielt set bliver bedre tilpasset til at leve i lungerne hos patienter med cystisk fibrose. Derudover kan vi se, at bakterierne kan forblive resistente over for makrolider i årevis,” forklarer Lise Goltermann.

Behov for undersøgelser for resistens

Ruggero La Rosa fortæller, at der er flere kliniske perspektiver i den nye opdagelse.

For det første betyder opdagelsen, at der er behov for mere opsyn med brugen af makrolider i behandlingen af patienter med cystisk fibrose.

Blandt andet skal læger og laboratoriepersonale måske til at være opmærksomme på udvikling af resistens i P. aeruginosa over for makrolider, hvilket ikke har været et fokusområde før.

Det bør der ifølge Ruggero La Rosa testes for i fremtiden.

For det andet skal der ifølge forskerne også laves flere studier, der kan identificere balancen mellem at bruge makrolider i behandlingen af patienter med cystisk fibrose og ikke at bruge lægemidlet.

Det kan meget vel være, at makrolider modulerer immunforsvaret, men hvis prisen er udvikling af resistens hos nogle af de mest problematiske bakterier i lungerne, er prisen måske for høj. Det skal i hvert fald undersøges.

”Måske skal man kun behandle med makrolider, indtil man kan se de første tegn på udvikling af resistens i bakterierne, og så skal vi have kortlagt, hvad det betyder i sygdomsforløbet, når P. aeruginosa ændrer fænotype ved udvikling af resistens. Hvis det betyder, at bakterien bliver mere problematisk, fordi den vokser langsommere og etablerer sig som en kronisk infektion, skal dette tages i betragtning,” siger Ruggero La Rosa.

Måske relevant for også andre patienter

Endelig har forskerne grund til at tro, at problemet ikke er isolereret til patienter med cystisk fibrose.

Andre patienter behandles også med makrolider og er kendt for at have lungeinfektioner med P. aeruginosa, for eksempel patienter med KOL.

”Fra et klinisk synspunkt vil vi gerne slå disse bakterier ihjel i både lungerne hos patienter med cystisk fibrose og patienter med KOL, og derfor skal vi være sikre på, at når vi giver en behandling, som påvirker immunforsvaret, at vi ikke samtidig skaber resistensmutationer i bakterierne, som gør det lettere for dem at overleve og skabe kroniske infektioner i lungerne hos patienterne,” siger Ruggero La Rosa.