Otte aminosyrer kan være nøglen til at behandle autisme

Otte sølle aminosyrer er ansvarlige for, at et protein i hjernen ikke fungerer, som det bør, og at resultatet kan være en diagnose med autisme.

Det viser et nyt studie, der for første gang kobler funktionen af de få aminosyrer til funktionen af proteinet til symptomer på autisme.

Forskningsarbejdet kommer samtidig med en forklaring på, hvorfor op til 80 pct. af alle tilfælde af autisme ikke kan forklares med forandringer i gener, men skyldes noget helt andet.

Det store spørgsmål er nu, om betydningen af de manglende otte aminosyrer kun er relevant at tale om i en kontekst af fosterudvikling, eller om det faktisk kan give mening at forsøge at introducere dem til personer med autisme som en mulig livsændrende behandling.

»Nu ved vi, hvad problemet er, og vi har nogle idéer til, hvordan vi kan rette op på skaden. Vi har også set nogle indikationer af, at det måske ikke er så kompliceret at genoprette den cellulære funktion, der er gået tabt, når de otte aminosyrer mangler, og vi har forhåbninger om, at vi faktisk kan få en behandling til at virke hos voksne med autisme,« fortæller en af forskerne bag studiet, professor og leder af Laboratory of Molecular Biophysics ved IRB Barcelona, Xavier Salvatella.

Forskningen er publiceret i Nature og blev ledet i fællesskab af ICREA-forskerne og gruppeledere ved IRB Barcelona, Raúl Méndez og Xavier Salvatella, som begge er hovedforfattere på artiklen.

Mangel på otte aminosyrer leder til udvikling af autisme

Forskningen udspringer fra et tidligere studie fra 2018, hvori nogle af Xavier Salvatellas kollegaer identificerede en kobling mellem proteinet CPEB4 og udvikling af autisme.

Helt præcist identificerede forskerne, at manglen på en lille proteinsekvens på blot otte aminosyrer i CPEB4 ofte var til stede hos personer med autisme.

Når forskerne fjernede den lille proteinsekvens, et såkaldt mikroexon, udviklede forsøgsmus da også autistiske træk.

Dette studie blev også offentliggjort i Nature og kunne forklare, hvorfor en stor del af personer med autisme ikke har det af genetiske årsager.

»Den endelige form og funktion af et protein er ikke kun afhængig af gensekvenser, men kan være resultatet af mange andre faktorer. Netop dette protein opnår en helt specialiseret funktion i neuroner, og denne specialisering kræver, at dette specifikke mikroexon er til stede i CPEB4,« forklarer Xavier Salvatella.

Lang række undersøgelser

Med det nye studie ønskede forskerne at blive klogere på, hvad mikroexonet egentlig gør, og hvorfor det er så vigtigt, at det kan lede til udvikling af autisme, når mikroexonet ikke er til stede i CPEB4.

Forskningen har involveret en masse forskellige discipliner – fra simulationer på computere og forsøg med proteiner og neuroner i reagensglas til dyreforsøg.

Den samlede pakke af forskning viser, hvad der gør CPEB4 og det manglende mikroexon så relevant, når vi taler om udvikling af autisme.

Først og fremmest skal man forstå, at CPEB4 former nogle meget store proteinkomplekser med hundredvis af proteiner.

Når CPEB4 fungerer, som det skal, er en del af proteinet ansvarligt for, at den samlede gruppe af hundredvis af proteiner kan opføre sig som en dynamisk væske – et kondensat – der fungerer som et reservoir for mRNA.

Det vil sige, at det proteinkodende mRNA bliver optaget og frigivet i CPEB4-kondensatet efter behov, og at kondensatet på den måde er helt essentielt for, at de korrekte gener bliver udtrykt som proteiner i neuronerne.

Stor betydning for udtrykket af proteiner relateret til autisme

Det nye forskningsarbejde viser, at netop de otte aminosyrer, der indgår i det manglende mikroexon, sidder i den del af CPEB4, som er ansvarlig for, at proteinerne samlet set kan danne det dynamiske kondensat.

Når mikroexonet mangler, aggregerer proteinerne på en anden måde, og kondensatet bliver mere fast i strukturen.

Det betyder også, at den dynamiske udveksling af mRNA med omgivelserne ryger sig en tur.

Netop når det kommer til de stykker af mRNA, som bliver udvekslet fra kondensatet, er mange af dem vigtige for normal neuronal funktion og dermed også for udvikling af autisme.

»Mikroexonet er kritisk vigtigt for at bevare kondensatets flydende karakter. Vi kan dermed forklare en sammenhæng mellem manglen på mikroexonet i CPEB4 og udvikling af autisme, selvom vi endnu ikke ved, hvornår problemet opstår. Måske sker det under fosterudviklingen, men det kan også være, at problematikken stadig er relevant i den udviklede hjerne,« siger Xavier Salvatella.

Autisme kan muligvis behandles

Med den nye indsigt i baggrunden for udvikling af autisme håber forskerne, at de med den kommende forskning kan blive endnu klogere på, hvornår problemet opstår, og om man kan gøre noget ved det.

Først og fremmest vil forskerne gerne identificere, hvor og hvornår mangel på mikroexonet giver ophav til udvikling af autisme.

Det kan gøre dem klogere på, hvornår man skal sætte ind med behandling.

Og netop behandlingsmuligheden bliver også relevant at tale om med resultatet af det nye studie.

Forskerne har nemlig i studiet også vist, at det faktisk slet ikke er nødvendigt at reintroducere mikroexonet i CPEB4 for at genoprette funktionen af kondensatet.

Så længe den lille aminosyresekvens er til stede i kondensatet, fungerer det, som det skal.

Der er med andre ord ikke behov for at skulle ændre på allerede eksisterende proteiner eller gener, hvis det at rette op på funktionen af kondensatet viser sig at være en farbar vej i forhold til at behandle personer med autisme.

»Nu ved vi, hvad problemet er, og at vi kan genoprette funktionen af kondensatet. De næste skridt i forskningen handler om at blive endnu klogere på, hvad der sker i celler og forsøgsdyr, når vi genopretter funktionen af kondensatet, og om det kan eliminere de autistiske træk. Vi har store forhåbninger omhandlende at kunne identificere en mulig behandlingsmekanisme, da man også skal huske på, at selvom der allerede er sket skade i hjernen, er hjernen meget plastisk og kan komme sig efter meget, blandt andet stroke og kirurgiske indgreb. Måske kan den også komme sig over at have manglet et funktionelt kondensat af CPEB4,« siger Xavier Salvatella.