Kun tre personer i verden er blevet diagnosticeret med en ekstremt sjælden aldringssygdom, hvor personerne ældes meget hurtigt på grund af mutationer i et særligt gen. Nu har forskere kortlagt, hvad mutationer i genet præcist gør, og hvordan det kommer til udtryk som sygdom. Vi kommer desværre ikke til at kunne direkte kurere folk blot med denne viden, men vi kan blive klogere på deres sygdom, siger forsker.
Blot tre personer i verden lider af en helt speciel form for aldringssygdom kaldet Néstor-Guillermo progeria, hvor sygdommen skyldes mutationer i genet BAF-1.
Når BAF-1 er muteret, leder det til accelereret aldring, og derfor bliver personer med mutationer i BAF-1 eller med en af de andre former for progeria gamle meget hurtigt.
Fordi progeria med mutationer i BAF-1 er så ekstremt sjældent, ved forskere meget lidt om sygdommen, og hvorfor mutationer i BAF-1 leder til så omfattende forandringer i aldringsprocessen.
Det bliver der dog ændret på med et nyt studie, hvori forskere har kortlagt, hvad BAF-1 helt præcist laver, siden mutationer i genet kan skabe så meget postyr i kroppen.
Forskningen er offentliggjort i EMBO Journal.
”Jeg skal være ærligt og sige, at dette studie ikke kommer til at betyde noget for de tre identificerede patienter med denne sjældne form for progeria. I stedet kan vi blive klogere på den rolle, som BAF-1 spiller i cellekernen, siden disse personer ældes hurtigere. Det er grundforskning, som på sigt kan gøre os klogere på ikke bare progeria, men aldringsprocessen i det hele taget – også hos raske,” fortæller en af forskerne bag studiet, biolog og forskningsleder Peter Askjær fra Andalusian Center for Developmental Biology i Sevilla, Spanien.
Aldringssygdom skyldes mutation i gen
Peter Askjær er i sin forskning interesseret i at forstå, hvordan kromosomer og generne i cellekernen er organiseret. Der skal trods alt være to meter DNA i cellekernen, og det kræver, at det bliver foldet omhyggeligt om sig selv.
Nogle sygdomme er kendetegnet ved, at hele denne foldning ikke sker helt efter bogen, blandt andet progeria, og netop undersøgelser af misfoldning ved sygdom kan gøre forskere klogere på, hvordan kromosomer og gener bør foldes korrekt.
Da Peter Askjær med sine kollegaer fik nys om, at to personer in Spanien havde fået stillet en diagnose med progeria med mutationer i BAF-1, satte de sig for at undersøge betydningen af et dysfunktionelt BAF-1-protein for kromosomfoldningen.
”Klassisk progeria skyldes mutationer i lamin A-proteinet, der sidder i cellemembranen og er med til at organisere kromosomerne og generne. Når lamin A er muteret, kan proteinet ikke udføre sin rolle, og det leder til, at gener ikke bliver aflæst korrekt, og at mange celler i kroppen ældes hurtigere, end de burde. Med denne forskning ville vi finde ud af, hvilken rolle BAF-1 så spiller i den sammenhæng, siden symptomerne på progeria mellem de to former for sygdom er meget lig hinanden,” forklarer Peter Askjær.
Studeret mutation i lille orm
I forskningsarbejdet muterede forskerne BAF-1 i den lille orm C. elegans og undersøgte derefter, hvad det havde af betydning for både organiseringen af kromosomerne i cellekernen af ormens skind og tarmsystem.
Netop huden bærer ofte tydelige tegn på aldring, når folk har progeria. Den er tynd og skrøbelige som hos en ældre person. Tarmsystemet spiller en stor rolle i metabolismen og er som sådan også involveret i de tydelige aldringstegn i forbindelse med progeria.
Resultatet af undersøgelserne afslørede den rolle, som BAF-1 spiller i cellekernen og i relation til lamin A og progeria.
Når BAF-1 er muteret, ændrer det både i binding til kromosomerne, ligesom det ændrer ved tilstedeværelsen af lamin A i kernemembranen.
Der er meget simpelt mindre lamin A til stede i kernemembranen, og det kan forklare koblingen mellem progeriasymptomer forbundet med klassik progeria og symptomerne forbundet med progeria på grund af mutationer i BAF-1.
”Man skal forestille sig, at der sker ændringer i sammensætningen af proteiner i kernemembranen, og at proteinerne på grund af mutationer ikke længere kan binde lige så godt til hinanden eller til kromosomerne. Det leder til, at forskellige gener bliver frigivet og ændrer genudtryk, hvilket leder til symptombilledet ved progeria. Det gælder både for den ene og den anden type af aldringssygdommen,” forklarer Peter Askjær.
Han uddyber, at når lamin A og BAF-1 i fællesskab forankrer kromosomerne til kernemembranen, vil de gener, der sidder i de pågældende regioner, ofte ikke bliver udtrykt særligt meget.
Når forankringen ryger, bliver de derimod overudtrykt.
”Da vi kiggede på ormenes skind og tarmceller, kunne vi se de typiske tegn på, at de var ældet hurtigere, end de burde, fordi vi havde muteret BAF-1,” siger Peter Askjær.
Klogere på årsag til sygdom
Peter Askjær fortæller, at mange kliniske symptomer er ens mellem de to former for progeria.
På verdensplan findes der omkring 400 patienter med klassisk progeria, som også kaldes for Huntingtons-Gilford syndrom.
Der er dog også forskelle mellem personer med klassisk progeria og så de tre patienter, der er identificeret med mutationer i BAF-1.
Blandt andet har personer med klassisk progeria ofte problemer med hjertet, hvilket man ikke har set hos de tre personer, der har mutationer i BAF-1. De har til gengæld meget kraftig knogleskørhed.
”Håbet er selvfølgelig, at vi en dag kan hjælpe patienterne. Det kan vi dog ikke komme til, før vi bedre forstår sygdommen, og det er dette et studie et skridt i retning af. Nu kender vil til den rolle, som BAF-1 spiller i kernemembranen, og hvordan mutationer i BAF-1 leder til, at genudtrykket i alle kroppens celler ikke bliver gjort korrekt, hvilket giver symptomer på progeria,” siger Peter Askjær.
