Nyt genkort kobler PCOS til senere overgangsalder og livslang stofskifterisiko

Da Irene som ung fik diagnosen PCOS, fik hun at vide, at uregelmæssige menstruationer kunne gøre det svært at blive gravid. Tyve år senere har hun stadig menstruation, selv om mange af hendes veninder er gået i overgangsalder. Hun har samtidig udviklet type 2-diabetes og hjertesygdom.

Irene er opdigtet, men historier som hendes indfanger gåden i PCOS: Hvordan kan nedsat ægløsning, et længere reproduktivt vindue og stofskiftesygdom være dele af den samme tilstand?

Et nyt internationalt studie ledet af forskere ved Københavns Universitet giver en del af svaret. Ved næsten at fordoble antallet af kendte genetiske områder knyttet til PCOS viser forskerholdet, hvordan sygdommens reproduktive og metaboliske sider kan have nogle af de samme biologiske rødder.

Studiet, der er offentliggjort i Nature Genetics, blev koordineret af lektor Tugce Karaderi fra Center for Health Data Science ved Københavns Universitet i samarbejde med kolleger fra University of Cambridge og University of Utah.

“Vi vidste allerede, at PCOS kan følges af andre helbredsproblemer, men den underliggende biologi og de processer i kroppen, der fører til dem, er stadig kun delvist forstået. Vores fund kaster mere lys over de mulige mekanismer,” siger Tugce Karaderi.

En jagt gennem en halv million genomer

Tugce Karaderi og hendes kolleger ville bevæge sig ud over de mønstre, læger allerede genkender hos kvinder med PCOS, og finde arvelige forskelle, der kan være med til at forklare dem.

De samlede genetiske data fra biobanker og sundhedsregistre verden over, herunder 20.818 kvinder med PCOS og 523.695 uden diagnosen. Derefter ledte de efter små variationer i DNA, som optrådte oftere hos kvinder med PCOS.

Princippet er enkelt: Hvis en DNA-variation optræder oftere hos kvinder med PCOS end hos kvinder uden sygdommen, bliver området omkring den et spor. Det udpeger ikke i sig selv det ansvarlige gen, men viser, hvor forskerne skal lede efter biologiske mekanismer.

“Vi sammenlignede genetiske data fra et stort antal kvinder med PCOS med genetiske data fra kvinder uden PCOS. De forskelle, vi fandt, dannede grundlag for at identificere genetiske faktorer, der påvirker risikoen for PCOS,” siger Tugce Karaderi.

Flere analyser peger mod hormoner og stofskifte

Forskerne undersøgte derefter, om de nykortlagte områder hang sammen med hormonniveauer, kropsvægt, blodsukker, æggestokkenes funktion og alder ved overgangsalder. Det viste et mønster, der både omfattede den hormonelle styring af ægløsningen og de metaboliske processer, som regulerer vægt, insulin og fedtstoffer i blodet.

Denne type omfattende sammenligning kaldes et genomdækkende associationsstudie. Metoden kan identificere områder i arvemassen, der hænger sammen med en sygdom, men kan ikke i sig selv udpege det ansvarlige gen eller bevise, at en bestemt genvariant direkte forårsager sygdommen.

Forskerne afprøvede derfor resultaterne på flere andre måder. De undersøgte beslægtede træk, ledte efter proteiner i blodet med forbindelse til forstyrrelser i æggestokkenes funktion og testede genetiske risikoscorer i UK Biobank og Copenhagen Hospital Biobank. Analyserne belyste forskellige sider af PCOS, men pegede samlet på en rolle for både kønshormoner og reguleringen af stofskiftet.

Fordi PCOS diagnosticeres og registreres forskelligt fra land til land, undersøgte forskerne også, om resultaterne afhang af, hvordan patienterne var defineret. Resultaterne var overordnet ens på tværs af definitionerne, men de fleste deltagere havde europæisk baggrund. Det begrænser, hvor sikkert fundene kan overføres til andre befolkningsgrupper.

“Vi skulle harmonisere den måde, vi udvalgte patienter og kontrolpersoner til analyserne. Fordi studiet var internationalt, skulle vi tage højde for, hvordan forskellige sundhedssystemer og datakilder definerer, hvem der er patient,” forklarer Tugce Karaderi.

De samme genetiske spor forbinder ægløsning, overgangsalder og stofskifte

Flere genvarianter hang både sammen med senere overgangsalder og en større pulje af ægholdige follikler. Kvinder fødes med et begrænset antal af disse follikler. En mulig forklaring er, at hormonelle forandringer ved PCOS bremser nedbrydningen af denne pulje. Uregelmæssig eller manglende ægløsning kan derfor gøre det sværere at blive gravid tidligere i livet, selv om flere follikler er bevaret senere.

Blandt kvinder svarede hver stigning på én standardafvigelse i den genetiske risikoscore desuden til 13 procent højere odds for type 2-diabetes og 9 procent højere odds for kranspulsåresygdom.

Forskellene blev mindre, da forskerne tog højde for BMI. Det tyder på, at en del af overlapningen skyldes fælles genetiske påvirkninger af kropsvægt og stofskifte snarere end, at PCOS direkte forårsager sygdommene. Nogle sammenhænge bestod dog, især blandt kvinder.

En mulig forklaring er større påvirkning fra aktive androgener. Det kønshormonbindende globulin binder normalt en del af testosteronet i blodet. Når niveauet er lavere, er mere testosteron frit til at påvirke kroppens væv. Fundene understøtter denne mekanisme, men kan ikke fastslå hele kæden fra genetisk variation til sygdom.

Sværere at blive gravid betyder ikke nødvendigvis færre børn

PCOS er fortsat en almindelig årsag til infertilitet, fordi ægløsningen kan være sjælden eller helt udeblive. Men i både de britiske og danske data hang genetisk sårbarhed ikke sammen med større sandsynlighed for at forblive barnløs eller få færre børn samlet set.

Forskellen er vigtig: Vanskeligheder med at blive gravid betyder ikke nødvendigvis, at en kvinde får færre børn gennem livet. For nogle kan problemer tidligere i livet delvist opvejes af et længere eller senere reproduktivt vindue.

Forskerne beregnede også en polygen risikoscore. PCOS skyldes ikke ét afgørende gen. I stedet samler scoren de små bidrag fra mange genvarianter i et mål for den arvelige sårbarhed.

I UK Biobank havde kvinder i den højeste femtedel af scoren mere end dobbelt så høje odds for at have PCOS som kvinder i den laveste femtedel. Højere scorer hang også sammen med diabetes, kranspulsåresygdom og en mindre gunstig stofskifteprofil. Scoren kan dermed identificere arvelige forskelle på befolkningsniveau, men kan endnu ikke forudsige, hvordan PCOS vil udvikle sig hos den enkelte kvinde.

“På sigt kan en genetisk risikoscore blive et ekstra lag i lægens vurdering af patienten. Den kan hjælpe med at afgøre, hvem der tidligt bør have særlig opmærksomhed på fertilitet, og hvem der også bør følges for tegn på stofskiftesygdom,” siger Tugce Karaderi.

Genetiske risikoscorer er endnu ikke klar til klinikken

Før et sådant værktøj kan bruges klinisk, skal studier vise, at det forbedrer risikovurderingen ud over symptomer, hormonmålinger, familiehistorie og andre oplysninger, som læger allerede har adgang til.

Nogle specialister har derfor foreslået navnet polyendokrint metabolisk ovariesyndrom, PMOS. Hvor PCOS retter opmærksomheden mod æggestokkene, fremhæver PMOS samspillet mellem hormoner, stofskifte og æggestokkenes funktion. Betegnelsen er ikke etableret i klinisk praksis, men indfanger det bredere biologiske billede, som studiet tegner.

“Vi forsøger at lægge brikkerne i et ufuldstændigt puslespil. Vi har kunnet tilføje en række nye brikker, men der mangler stadig meget viden om PMOS og de sygdomme, der følger med,” afslutter Tugce Karaderi.

For kvinder som Irene kan studiet ikke forudsige, hvad der vil ske. Men det ændrer billedet af PCOS: Vanskeligheder med at blive gravid, senere overgangsalder og stofskiftesygdom er ikke adskilte kapitler, men dele af den samme livslange tilstand – selv om forløbet varierer fra kvinde til kvinde.