Forskere har udviklet en hybrid nanopartikel til mRNA-vacciner, som er mere stabil, lettere at styre og giver kontrol over, hvor vaccinen virker i kroppen. I dyreforsøg bliver partiklerne på injektionsstedet, udløser et stærkt immunrespons og peger mod vacciner, der kan designes mere forudsigeligt og sikkert.
Idéen begyndte, som gennembrud ofte gør, med en frustration. mRNA-vaccineteknologien – kendt fra COVID-19-vaccinerne – virker bemærkelsesværdigt godt, men de partikler, der skal transportere mRNA’et ind i cellerne, ender ofte de forkerte steder.
“De samler sig i leveren, er teknisk følsomme og giver vaccineudviklere begrænset kontrol,” forklarer en af hovedopfinderne af en ny vaccineteknologi, Camilla Foged, der er professor ved Institut for Famaci på Københavns Universitet.
Spørgsmålet meldte sig, om feltet måske havde accepteret for mange kompromiser. Kunne man bygge en smartere struktur – og dermed få samme kontrol over vacciners fordeling i kroppen, som forskere allerede har over selve mRNA-koden?
“Denne teknologi er et skridt på vejen mod et overordnet mål om at lave en vaccine, som er mere stabil,” siger Camilla Foged. “Førstegenerations mRNA-vacciner har nogle styrker, men de har også nogle svagheder.”
Hun peger især på de tekniske begrænsninger.
“De er ret følsomme over for fysisk stress,” siger hun. “Det blev tydeligt allerede med de første versioner, som krævede ekstrem nedkøling og var sårbare under fremstillingen.”
Fra skrøbelig levering til kontrolleret arkitektur
Det var denne kombination af effektiv biologi og skrøbelig teknologi, der fik forskerne til at gentænke selve partikeldesignet. I stedet for udelukkende at basere det på lipider valgte de at kombinere dem med en bionedbrydelig polymer og dermed skabe en hybrid nanopartikel — delvist fleksibel lipidstruktur, delvist stabiliserende skelet.
“Vores idé var at lave en lidt mere stabil version,” forklarer Foged. “Vi har stadig fedtstofferne, som er den funktionelle del og nødvendige for at få indkapslet og afleveret mRNA’et, men så har vi en kerne baseret på en velkendt, bionedbrydelig polymer.”
Det afgørende vendepunkt kom, da forskerne begyndte at se, hvor partiklerne faktisk endte i kroppen.
“Det, jeg synes er interessant ved det her system, er, at vi ser, at det bliver på injektionsstedet og ikke ender i leveren, som mange andre gør,” siger Foged. “Vi vil jo gerne have, at vaccinen er lokal og ikke systemisk – så den ikke spredes i hele kroppen,” siger Foged — et princip, som resultaterne peger på kan opfyldes uden at gå på kompromis med immunresponset.
I dyreforsøg viste den nye hybridstruktur sig at levere mRNA effektivt, udløse et stærkt immunrespons og i nogle tilfælde yde bedre beskyttelse end klassiske lipidnanopartikler i SARS-CoV-2-dyremodeller. Men for forskerne handler arbejdet ikke kun om at slå eksisterende teknologier.
“Vi tænker det her som en platformteknologi,” siger Foged.“Det handler om at få flere muligheder og mere fleksibilitet i designet — ikke om, at én løsning skal passe til alt.”
mRNA-vacciner virker – men ‘transportkuglerne’ gør ikke altid
mRNA-vacciner ændrede verden næsten fra den ene dag til den anden, da de dannede grundlag for de første COVID-19-vacciner. Men teknologien bag dem — nanopartiklerne, der transporterer skrøbelige mRNA-strenge ind i cellerne — rummer stadig grundlæggende begrænsninger.
“De klassiske lipidnanopartikler (LNP’er) – små fedtbaserede ‘transportkugler’ rundt om mRNAet – der bruges i dem er effektive, men også overraskende ufleksible. De har en tendens til at ophobe sig i leveren, opføre sig forskelligt ved forskellige doser og efterlader vaccineudviklere med relativt få greb at justere på,” fortæller Camilla Foged.
“Der er nogle tekniske svagheder ved dem — blandt andet at de er ret følsomme over for fysisk stress,” siger Camilla Foged.
Den følsomhed viser sig flere steder i processen.
“Vi så for eksempel, at de første versioner skulle opbevares ved minus 80 grader,” siger hun.
“Og under fremstillingen er de følsomme over for flow. Der er mange processer, hvor man bruger højt flow til at flytte nanopartiklerne videre, og lipidbaserede systemer er mere følsomme dér.”
Når leveringen bliver vacciners største svaghed
Denne begrænsning har længe været tydelig for forskere i feltet. Vaccinerne virker — ofte spektakulært — men delivery-systemet (selve leveringen af mRNA ind i kroppen og ind i celler) sætter grænser for, hvilke valg man kan træffe som forsker.“
De er klart gode som pandemiberedskab, fordi de er så hurtige at udvikle,” siger Foged.
Det rejste et mere grundlæggende spørgsmål blandt forskere, der arbejder med næste generation af RNA-teknologier:
“Jeg ser mRNA-vacciner som én type vacciner, der er gode til nogle ting, men som også har nogle svagheder,” siger Foged.
Hvad nu, hvis delivery-systemer kunne justeres med samme præcision som selve mRNA-sekvensen?
“Vi tænkte, at hvis man kan ændre på RNA-delen, så må man også kunne ændre på carrier-delen,” siger Foged. “Enten kan man ændre på RNA’et — eller også kan man ændre på delivery-systemet.”
En ny partikel-arkitektur: lipid + polymer i én ‘hybrid’
Flere grupper begyndte derfor at se ud over lipider alene. Nogle undersøgte polymerer for at opnå bedre stabilitet. Andre eksperimenterede med hybride strukturer. Men at samle disse idéer i ét sammenhængende leveringssystem — der samtidig kunne give kontrol over stabilitet, biodistribution (hvor i kroppen partiklerne ender) og immunaktivering — viste sig at være vanskeligt.
Det er netop dette hul i teknologien, som hybrid-nanopartikel-platformen forsøger at udfylde — ved systematisk at vise, hvordan ændringer i partiklens arkitektur giver forudsigelige biologiske effekter. Ikke med en mindre justering, men med en ny arkitektur: en partikel opbygget af både lipider og en bionedbrydelig polymer, designet ikke blot til at transportere mRNA, men også til at give forskerne ny kontrol over, hvor det ender, hvor længe det bliver — og hvordan immunforsvaret aktiveres.
“Vi har tænkt det her som en platformteknologi,” siger Foged. “I første omgang har vi brugt coronavirus som en model for at vise, at det virker — men tanken er, at man kan bruge platformen bredere.”
For forskerne bag arbejdet handler ambitionen ikke om at erstatte eksisterende LNP’er, men om at udvide det kreative råderum i vaccineudviklingen. At give feltet flere muligheder — mere plads til at teste, justere og stille nye spørgsmål.
Og netop det skift i tænkning er det, der gør arbejdet bemærkelsesværdigt.
Sådan byggede de partiklerne: mikrofluidics og systematisk finjustering
Forskerne greb opgaven an som ingeniører, der bygger en maskine op indefra. I stedet for at tage udgangspunkt i biologien begyndte de med strukturen: Hvilke fysiske egenskaber skulle et reelt justerbart leveringssystem have? Stabilitet. Forudsigelighed. Evnen til at blive på injektionsstedet for at undgå systemiske bivirkninger. Og samtidig nok fleksibilitet til, at sammensætningen kan ændres uden at hele systemet bryder sammen.
“I det her studie har vi systematisk kigget på formulering og fremstillingsparametre,” siger Camilla Foged. “Og det har været mere udfordrende, end vi egentlig regnede med — især når det gælder mRNA. Vi havde allerede erfaring med korte RNA molekyler, men de lange mRNA molekyler var langt vanskeligere at arbejde med.”
For at kunne undersøge dette systematisk brugte forskerne microfluidics — en “mikro-rør”-teknologi, der gør det muligt at fremstille nanopartikler med meget høj kontrol. Dråbe for dråbe kunne de variere polymerforhold, lipidkompositioner, opløsningsmidler og flow-hastigheder og dermed skabe et bibliotek af hybridpartikler med forskellige strukturer og egenskaber.
“Vi anvender mange komponenter, som har meget forskellige fysisk-kemiske egenskaber,” forklarer Foged. “Polymeren er ret hydrofob, så der er noget med opløselighed, udfældning og struktur, som har været komplekst at forstå og kontrollere.”
Indeni partiklerne: en nedbrydelig kerne med en ‘skal’ af lipider
I centrum af hver partikel ligger en bionedbrydelig PLGA-kerne (en velkendt polymer fra medicin og implantater), der beskytter mRNA’et, omgivet af en lipid-skal, som muliggør optagelse i celler. Ved at justere mængden og organiseringen af lipider kunne forskerne påvirke afgørende egenskaber: hvor stærkt mRNA’et bindes, hvor hurtigt det frigives, og hvordan partiklen interagerer med immunceller.
“Man kunne tro, at man bare kunne skifte det ene RNA ud med det andet,” siger Foged. “Men mRNA er meget mere komplekst end de korte RNA molekyler, og det har krævet, at vi har arbejdet meget systematisk.”
Hver justering blev fulgt af detaljerede målinger. Forskerne analyserede partikelstørrelse, ladning, morfologi og indkapslingseffektivitet for at identificere formuleringer med rene og reproducerbare egenskaber. Det var her, mønstre begyndte at vise sig.
“Vi har set, at afhængigt af formulering og fremstillingsparametre får vi forskellige strukturer,” siger Foged. “Og så har det handlet om at forstå, hvordan de strukturer påvirker effekten.”
Det store gennembrud: mRNA bliver ved injektionsstedet
Lovende kandidater blev derefter testet biologisk. Først i cellekulturer, hvor forskerne målte, hvor effektivt de forskellige formuleringer leverede mRNA og udløste proteinudtryk. Dernæst i mus, for at undersøge, hvordan partiklerne opførte sig i et levende system — især om de forblev på injektionsstedet eller fordelte sig systemisk.
Til sidst blev de mest lovende formuleringer testet i en SARS-CoV-2-hamstermodel, som er en veletableret model til at undersøge reel beskyttende immunitet. Det gjorde det muligt at sammenligne den nye hybridplatform direkte med klassiske lipidnanopartikler — ikke kun på molekylære markører, men på faktisk viruskontrol.
“Vi har benchmarket mod en vaccine der er meget lig Modernas Spikevax-vaccine,” siger Foged.
“Den nye version er i hvert fald lige så god — og i nogle tilfælde bedre.”
Gennem hele processen var målet ikke perfektion, men forståelse: Hvilke strukturelle elementer er afgørende? Hvilke justeringer kan man foretage uden at miste funktion? Og hvordan kan den viden give fremtidige vaccineudviklere større frihed i designet?
Svarene kom trin for trin — og pegede i retning af noget fundamentalt nyt.
I dyremodeller gav hybriden mindst lige så stærk – og nogle gange bedre – beskyttelse
Da de første serier af hybride nanopartikler kom ud af microfluidics-platformen, var der noget, der straks sprang i øjnene: mRNA’et blev dér, hvor forskerne placerede det. I modsætning til klassiske lipidnanopartikler forblev de hybride partikler på injektionsstedet i mus.
Det blev bekræftet ved billeddannelse og biodistributionsstudier — og for forskere, der i årevis har kæmpet med utilsigtet leverudtryk, var det et afgørende gennembrud.
“Det var faktisk noget af det mest overraskende,” siger Camilla Foged. “At vi kunne se så tydeligt, at udtrykket blev ved injektionsstedet og ikke i leveren.”
Funktionelt klarede de hybride partikler sig mindst lige så godt som etablerede lipidnanopartikler. I museforsøg leverede de mRNA effektivt til antigen-præsenterende celler (immunceller, der “viser” antigenet frem) og udløste et kraftigt proteinudtryk. Immunologiske målinger viste både stærke antistofresponser og tydelige T-celle-responser, og flere formuleringer matchede de førende LNP-benchmarks.
“Vi ser robuste immunresponser, både humoral og cellulær immunitet,” forklarer Foged.
“Og det er fuldstændig på niveau med de lipidnanopartikler, der bruges i dag.”
Mere robust teknologi kan betyde lettere håndtering – og måske færre bivirkninger
Det afgørende vendepunkt kom imidlertid i SARS-CoV-2-hamstermodellen, hvor forskerne kunne teste reel beskyttelse mod virus. Her blev forskellene tydelige. Hamstre, der var vaccineret med den hybride formulering, viste:
- markant lavere virusmængder i lungerne
- reduceret virus i næsehulen
- og en mere effektiv samlet beskyttelse end dyr, der havde fået en klassisk LNP-formulering.
“Vi kunne se en klar reduktion i virus, særligt i næsehulen,” siger Foged, “men vi har ikke data nok endnu til at forklare mekanismen bag. Og det er interessant, fordi det potentielt kan have betydning for smitte.”
For Foged var resultaterne en direkte bekræftelse af, at det ikke kun er kemien, men arkitekturen, der former, hvordan mRNA-vacciner fungerer i kroppen.
“Strukturen betyder noget,” siger hun. “Når vi ændrer arkitekturen, ændrer vi også biologien.”
En platform, ikke én vaccine: flere ‘design-knapper’ til næste generation
Samtidig viste systemet sig at være mere robust end klassiske LNP’er under forhold, der normalt udfordrer mRNA-formuleringer.
“Det kunne være fint, hvis det holdt i større dyr og mennesker,” siger Foged,
“for så kunne vi måske slippe for nogle bivirkninger.”
Det peger på lettere håndtering og potentielt bredere anvendelse i praksis.
“Det her handler ikke kun om effekt,” siger Foged. “Det handler også om stabilitet og kontrol i selve delivery-systemet.”
Samlet set peger resultaterne på en platform, der kombinerer høj biologisk ydeevne med strukturel forudsigelighed — en sjælden kombination i et felt, hvor delivery normalt sætter grænserne for, hvad vacciner kan.
“Næste generation skal både være bedre og sikre,” siger Foged. “Og det er ikke nok, at den er lidt bedre — den skal være meget bedre.”
Det næste spørgsmål: virker det også i større dyr – og i mennesker?
For forskerne bag projektet er den hybride nanopartikelplatform ikke et slutpunkt, men begyndelsen på et bredere skifte i, hvordan man tænker mRNA-delivery. Allerede nu undersøger teams, hvordan arkitekturen kan tilpasses forskellige typer RNA, andre måder at give vaccinen på og helt nye vaccinekoncepter.
En af de mest markante styrker er systemets tunability - hvor fint systemet kan justeres. Hvor feltet hidtil i høj grad har været domineret af én partikeltype til næsten alle mRNA-vacciner, giver den hybride tilgang mulighed for at skræddersy struktur, stabilitet, biodistribution og immunaktivering langt mere præcist. Det kan blive afgørende for sygdomme, hvor målretning og balancerede immunresponser er kritiske.
“Det giver os nogle design-knapper, vi ikke har haft før,” forklarer Foged. “Vi kan begynde at tilpasse partiklerne til biologien i stedet for omvendt.”
Hvad betyder det i praksis – og hvad mangler der endnu?
Et andet perspektiv er robusthed og håndtering. Kombinationen af polymer og lipid ser ud til at gøre systemet mere modstandsdygtigt over for de belastninger, der normalt udfordrer mRNA-vacciner. Det åbner for nemmere fremstilling, opbevaring og potentielt bredere implementering.
“Hvis vi kan gøre systemerne mere stabile, så ændrer det også, hvordan de kan fremstilles og bruges i praksis,” siger Foged.
Samtidig er der stadig ubesvarede spørgsmål. Hvordan vil de hybride partikler opføre sig i større dyremodeller? Kan fremstillingen skaleres pålideligt? Og vil den forbedrede lokalisering også vise sig at være en fordel i kliniske studier på mennesker? Det er nu de centrale fokusområder for forskere og samarbejdspartnere.
For Foged handler næste fase dog ikke kun om data, men om tankesæt.
“Under corona blev det tydeligt, hvor stærk mRNA-teknologien er,” siger hun.
“Men delivery-systemerne har haft nogle indbyggede begrænsninger, som vi i mange år har taget for givet. Det her arbejde viser, at man godt kan gentænke partiklerne og få mere frihed som forsker.”
Hvis platformen fortsætter med at levere, som de tidlige resultater antyder, kan hybride nanopartikler vise sig at blive et vigtigt skridt i udviklingen af næste generation af RNA-vacciner — et skridt mod en fremtid, hvor designfrihed, sikkerhed og effekt ikke længere er modsætninger, men hænger sammen.
