Når insulinen svigter, finder motion en anden vej

Forestil dig, at glukose hober sig op i blodet, mens de muskler, der normalt hjælper med at fjerne den og bruge den som energi, har svært ved at gøre det.

Det er en del af det, der sker ved type 2-diabetes: Insulinets besked til musklerne bliver svagere, så glukosen fjernes mindre effektivt fra blodet. Men får man musklerne til at trække sig sammen – ved at gå, cykle eller gå op ad en trappe – kan de stadig optage mere glukose og bruge den som energi, selv om de reagerer dårligt på insulin.

“Man kan tænke på insulin som en besked, der fortæller musklen, at den skal optage glukose,” siger Kei Sakamoto, professor ved Københavns Universitet og viceadministrerende direktør for Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research. “Beskeden skal modtages, sendes videre og oversættes inde i musklen. Ved type 2-diabetes går beskeden et eller andet sted tabt i dette kommunikationsnetværk og fører ikke længere til den samme optagelse af glukose.”

Motion får en anden besked igennem

“Det, der fascinerede mig, var, at selv når insulin ikke virker ordentligt, virker motion stadig,” siger Sakamoto. “Den kan omgå en del af defekten og bruge et andet kommunikationsnetværk til at hjælpe musklen med at optage glukose fra blodet.”

Hvordan kan den samme muskel have svært ved at “høre” insulin – og alligevel reagere, når man begynder at bevæge sig? Kei Sakamoto har brugt mere end tre årtier på at følge dette spørgsmål fra motion i hele kroppen ned til de molekylære kommunikationsnetværk inde i cellerne.

“Nogle gange fokuserer vi for meget på, hvad der går galt,” siger han. “Der kan være mange problemer, og de kan være meget forskellige. I stedet spørger jeg: Når noget ikke virker, hvad virker så stadig?”

Denne måde at tænke på har præget Sakamotos forskning i årtier – og været med til at indbringe ham EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2026.

Det begyndte med et spørgsmål, han ikke kunne besvare, i et fitnesscenter i Japan.

Spørgsmålet om motion, han ikke kunne svare på

Før Sakamoto begyndte at studere molekylær signalering, var han professionel aerobicinstruktør og konkurrenceudøver i Japan og blev nummer fem ved de nationale mesterskaber i 1992. Han underviste i aerob træning for hele kroppen og tilpassede træningstype og intensitet efter datidens retningslinjer.

Nogle kom for at komme i form eller tabe sig. Andre havde type 2-diabetes og havde fået at vide af deres læger, at motion kunne hjælpe dem med at holde blodsukkeret inden for et sundt niveau.

Fordelene ved motion var tydelige. Det var den molekylære forklaring på dem ikke.

“Der var et enormt hul i vores viden. Hvad gør motion egentlig ved kroppen? Kunne vi hjælpe dem, der har mest brug for de gavnlige effekter, hvis vi forstod, hvad motion gør? For at kunne besvare det måtte jeg dybere ned i molekylærbiologi og signalering.”

Det førte Sakamoto til en kandidatuddannelse i træningsfysiologi ved University of Tsukuba i 1993.

Kei Sakamoto sammen med medstuderende og kolleger på University of Tsukuba i Japan i 1993, omkring det tidspunkt hvor han begyndte at studere arbejdsfysiologi og stille spørgsmålet: Hvad gør motion egentlig inde i kroppen?

På jagt efter motionens signaler

Som kandidatstuderende deltog Sakamoto i American College of Sports Medicines årsmøde i Florida i 1998, hvor han hørte Laurie J. Goodyear fra Joslin Diabetes Center forklare, hvordan insulin og motion regulerer glukoseoptagelsen i muskelceller.

“Jeg anede ikke, at proteiner inde i cellen sendte beskeder videre til hinanden – det, forskere kalder signalering – og dermed fortalte musklen, hvad den skulle gøre under motion,” siger han. “Jeg tænkte: Det er det, jeg vil studere.”

Han rejste til Boston uden på forhånd at have aftalt et møde med Goodyear.

“Laurie har sikkert undret sig over, hvorfor en eller anden japansk fyr pludselig stod i laboratoriet,” siger Sakamoto. “Jeg fortalte hende, at jeg gerne ville studere signalering under motion hos hende.”

Hun gav ham mulighed for at gennemføre sit ph.d.-projekt i hendes laboratorium.

På Joslin stod gåden efterhånden tydeligere: Hos mennesker med type 2-diabetes kunne moderat motion stadig sænke blodsukkeret markant, selv når insulinsignaleringen ikke fungerede ordentligt.

“Det var ret bemærkelsesværdigt for mig. Insulinsignaleringen var svækket, men motion virkede stadig.”

Observationen var klar. Den molekylære forklaring var langt sværere at finde.

“Hvad betyder motion for en muskelcelle?” siger Sakamoto. “Det betyder fysisk sammentrækning. På en eller anden måde skal den fysiske begivenhed omsættes til ændringer i stofskifte, proteinfunktion og genudtryk, så muskelcellerne kan tilpasse sig og omprogrammere sig.”

Hvordan bliver motion til et signal i musklen?

Når musklen trækker sig sammen, ændrer mange ting sig på én gang: Kalciumniveauet stiger, der forbruges energi, koncentrationen af metabolitter ændrer sig, og muskelcellerne udsættes for mekanisk belastning. En oplagt kandidat til at registrere nogle af disse ændringer var proteinet AMP-aktiveret proteinkinase, AMPK.

“Man kan tænke på ATP som cellens energivaluta. Når cellen hurtigt bruger energi, kan niveauet af AMP stige – et tegn på, at energibalancen er under pres,” siger Sakamoto. “AMPK registrerer denne energitilstand og hjælper med at aktivere signalveje, der genopretter balancen.”

Når en muskel trækker sig sammen og bruger ATP, ændres cellens energibalance, og niveauet af AMP kan stige og bidrage til at aktivere AMPK. AMPK så derfor ud til at være en del af motionens alternative vej til glukoseoptagelse. Men én vigtig brik manglede stadig: Hvad var det egentlig, der tændte for AMPK i en arbejdende muskel?

Muskler kan øge optaget af glukose gennem delvist forskellige signalveje. Under muskelsammentrækning kan ændringer i cellens energitilstand aktivere AMPK via LKB1 og dermed bidrage til, at glukosetransportøren GLUT4 flyttes ud til celleoverfladen, så mere glukose kan komme ind i musklen.

Kunne et protein kendt fra kræftforskningen forbinde motion med AMPK?

I 2003 blev Sakamoto postdoktor i Dario R. Alessis laboratorium ved MRC Protein and Ubiquitylation Unit på University of Dundee i Skotland, et førende center for forskning i proteinsignalering og dens betydning for sygdom.

Ved ansættelsessamtalen lagde Alessi en stak manuskripter på bordet.

“Der var måske fem eller ti,” husker Sakamoto. “Han sagde: ‘Kei, du kan vælge lige det forskningsemne, du vil.’ Til sidst valgte jeg et om proteinet LKB1.”

Det virkede ikke som en oplagt kandidat til at regulere stofskiftet i muskler under motion. Dengang var LKB1 især kendt for sin rolle i kræft. Hvis LKB1 mangler eller ikke fungerer ordentligt, kan det føre til Peutz–Jeghers-syndrom, en sjælden arvelig sygdom, der øger risikoen for flere former for kræft.

Forskere i Dundee og andre steder havde kort forinden vist, at LKB1 kunne aktivere AMPK i dyrkede kræftceller og andre cellelinjer.

“Det stod klart, at LKB1 var vigtigt, men ikke om det også var den fysiologiske regulator i muskler,” siger Sakamoto. “Det var det spørgsmål, jeg ville undersøge.”

Sakamoto udviklede metoder til at få isolerede muskler til at trække sig sammen ved hjælp af elektrisk stimulation og til at måle, hvad der skete med AMPK-aktiviteten og glukoseoptagelsen. Men hvis han skulle finde ud af, om LKB1 faktisk var ansvarlig for at aktivere AMPK under motion, havde han brug for muskler uden LKB1 – og måtte se, hvad der skete, når de blev sat til at trække sig sammen i laboratoriet.

Kei Sakamoto sammen med Dario Alessi under hans år i Dundee. I Alessis laboratorium undersøgte Sakamoto, om LKB1 var den fysiologiske regulator, der aktiverer AMPK i arbejdende muskler – forskning, som blev en central del af hans bidrag til forståelsen af metabolisk signalering.

Fjern LKB1 – og AMPK-signalet forsvinder næsten

Sakamoto og hans kolleger skabte mus, der kun manglede LKB1 i musklerne. Til at begynde med så der næsten ikke ud til at være noget galt.

“Dyrene udviklede sig normalt, og musklerne så ganske normale ud i hvile. Måske var der slet ingen fænotype,” siger Sakamoto.

Så fik han musklerne til at trække sig sammen.

“I det første eksperiment var der næsten ingen aktivering af AMPK,” husker han. “Jeg var forbløffet – næsten målløs.”

Resultatet var slående. Sakamoto havde forventet, at musklen havde en reservevej til at aktivere AMPK, fordi dette energiregulerende system er så vigtigt. I stedet forsvandt AMPK-signalet næsten, når musklen trak sig sammen uden LKB1.

Derefter målte han, hvor meget glukose musklen optog umiddelbart efter sammentrækning eller efter behandling med et lægemiddel, der aktiverer AMPK. Også glukoseoptagelsen var reduceret.

“Det viste, at LKB1 var nødvendigt for at aktivere AMPK i muskler, der trækker sig sammen, og at denne signalvej bidrog til den øgede glukoseoptagelse.”

Insulin virkede derimod stadig.

“Det var en vigtig kontrol,” siger Sakamoto. “Musklen havde ikke bare mistet evnen til at optage glukose. Insulin virkede stadig, mens en vigtig del af reaktionen på sammentrækning var væk.”

En vigtig vej – men ikke den eneste

Studiet, der blev offentliggjort i 2005, viste, at LKB1 er en vigtig fysiologisk aktivator af AMPK i skeletmuskler, og at signalvejen spiller en væsentlig rolle for glukoseoptagelsen, når musklerne trækker sig sammen.

“Dataene var meget tydelige, og senere fandt andre forskergrupper uafhængigt frem til det samme.”

Et protein, der især var kendt for sin forbindelse til kræft, var dermed blevet en del af en insulinuafhængig vej, som muskler bruger under arbejde.

Men det gjorde ikke LKB1–AMPK til selve “motionsvejen”. Noget af den glukoseoptagelse, som sammentrækning sætter i gang, var stadig bevaret, og LKB1 regulerer også andre proteiner.

“Vi havde identificeret en vigtig vej, men ikke den eneste,” siger Sakamoto. “Motion er for kompleks til at kunne forklares med ét protein.”

Muskelsammentrækning øger normalt optaget af glukose markant. I muskler uden LKB1 var denne respons derimod kraftigt reduceret – både i levende mus og i isoleret muskelvæv. Forsøget gav genetisk evidens for, at LKB1 er en vigtig del af den signalvej, der får arbejdende muskler til at øge deres glukoseoptag (EMBO Journal, 2005),

Når brændstoffet selv bliver et signal

Sakamoto begyndte derefter at undersøge, om celler også havde mere end én måde at sende information om stofskiftet på.

“Jeg studerede sprog og kommunikation, før jeg blev forsker, og jeg tror, celler fungerer lidt på samme måde,” siger Sakamoto. “De har forskellige sprog og en slags grammatik. For at forstå, hvad en celle gør, må man forstå, hvordan dens beskeder bliver oversat.”

For at undersøge det vendte han sig mod et andet vigtigt fysiologisk spørgsmål: Hvordan lagres glukose i musklerne, så den er klar til brug, når kroppen har brug for energi under motion? Den lagrede form for glukose kaldes glykogen.

Insulin er med til at sætte lagringen af glykogen i gang, men Sakamoto havde en mistanke om, at det hormonelle signal ikke var hele forklaringen.

Nøglen var glukose-6-fosfat, et molekyle, der dannes næsten med det samme, efter at glukose er kommet ind i cellen. Det kan bruges til at danne energi eller lagres som glykogen. Men Sakamoto fandt, at det også selv kan fungere som et signal og aktivere glykogensyntase – det protein, der bygger glykogen.

Hans forskergruppe ændrede derefter glykogensyntasen meget præcist, så glukose-6-fosfat ikke længere kunne aktivere den, mens enzymets grundlæggende funktion blev bevaret. Dermed kunne de adskille virkningen af signalet fra glukose fra det sædvanlige hormonelle signal fra insulin.

Eksperimentet pegede på et bredere princip i cellernes stofskifte: De molekyler, der dannes, når cellerne omsætter næringsstoffer, kan selv fungere som signaler og dermed være med til at afgøre, hvad cellen skal gøre med næringsstofferne.

Metformin virker, når insulin ikke gør det – men hvordan?

Metformin er et af de mest udbredte lægemidler mod type 2-diabetes og har været brugt i årtier. En vigtig virkning er, at det sænker blodsukkeret ved at begrænse, hvor meget ny glukose leveren producerer.

“I omkring 10 år efter 2001 troede man, at dette stort set var forklaringen,” siger Sakamoto. “Tanken var, at metformin aktiverer AMPK i leveren, og at det forklarer, hvordan lægemidlet reducerer både glukoseproduktionen og ophobningen af fedt i leveren.”

Så fjernede forskere, med Sakamoto som medforfatter, AMPK fra leveren hos mus og behandlede dem med metformin. Overraskende nok sænkede lægemidlet stadig blodsukkeret.

Det udfordrede den gængse forklaring. Hvis AMPK ikke var nødvendig, hvordan kunne metformin så sænke blodsukkeret?

Sakamoto begyndte at overveje, om en anden mekanisme, der registrerer cellens energitilstand, kunne være en del af forklaringen. Man vidste allerede, at metformin sænker niveauet af ATP – cellens vigtigste energivaluta – en smule, samtidig med at niveauet af AMP stiger. Og AMP gør mere end blot at aktivere AMPK: Det kan også direkte hæmme fruktose-1,6-bisfosfatase, FBP1, et nøgleenzym, som leveren har brug for for at danne ny glukose.

Det gav en enkel biokemisk forklaring. Når cellens energiniveau falder, kan stigende AMP fungere som en bremse på en energikrævende proces som glukoseproduktion – uafhængigt af AMPK.

Men det krævede mere end blot at fjerne FBP1 at afprøve hypotesen. Forskerne måtte gøre FBP1 ufølsomt over for AMP uden samtidig at forstyrre enzymets normale funktion. Den afgørende eksperimentelle udfordring var derfor at finde en ændring, der kunne gøre det ene uden at ødelægge det andet.

“Vi ændrede den del af reguleringen, der styres af AMP-binding, samtidig med at vi bevarede enzymets grundlæggende funktion,” siger Sakamoto.

En anden vej – men ikke hele forklaringen

Forskergruppen skabte derefter mus med denne AMP-resistente version af FBP1. Da musene fik metformin, blev lægemidlets akutte blodsukkersænkende effekt markant svækket.

Resultaterne pegede på en anden vej: Metformin sænker levercellens energiniveau, AMP stiger, AMP hæmmer FBP1, og leverens produktion af glukose falder – uden at AMPK behøver at føre signalet videre.

Metformin aktiverer også AMPK, men resultaterne tyder på, at AMPK ikke direkte står for denne akutte hæmning af leverens glukoseproduktion. I stedet kan AMPK bidrage til andre af lægemidlets virkninger, blandt andet på fedtstofskiftet, hvor det kan være med til at begrænse dannelsen af nyt fedt og fremme nedbrydningen af fedtstoffer.

“Jeg vil ikke sige, at dette er hele historien,” siger han. “Metformin ser ud til at virke gennem flere mekanismer og på måder, der afhænger af sammenhængen, blandt andet i tarmen og andre dele af kroppen.”

Eksperimentet afdækkede dermed en vigtig del af forklaringen på metformins akutte effekt på leverens glukoseproduktion. Det viste ikke, at FBP1 kan forklare alle metformins blodsukkersænkende virkninger hos mennesker.

Forskellige måder at tænde for AMPK på

På dette tidspunkt vakte AMPK stigende interesse som muligt mål for behandling af stofskiftesygdomme.

I 2012 flyttede Sakamoto til Nestlé Institute of Health Sciences på EPFL’s campus i Lausanne i Schweiz, hvor han begyndte at interessere sig mere for, hvordan grundforskning kunne omsættes til konkrete sundhedsgevinster.

“Vi vidste, at aktivering af AMPK kunne have gavnlige effekter,” siger han. “Men det var ikke nok bare at tænde for det. Vi måtte forstå, hvordan det kunne styres – hvor kraftigt, hvor og hvor længe – så vi kunne opnå den ønskede effekt uden samtidig at skabe uønskede virkninger.”

Det blev et centralt spørgsmål i Sakamotos forskning: Hvordan kan det samme energisystem styres forskelligt i forskellige væv, så man opnår en bestemt metabolisk effekt?

Kan AMPK aktiveres dér, hvor der er brug for det?

Da Sakamoto i 2019 vendte tilbage til universitetsforskningen ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet, fortsatte han sin grundlæggende forskning i AMPK, men rettede samtidig blikket mod en bredere udfordring: Hvordan rammer man en nyttig metabolisk signalvej uden også at påvirke de forkerte væv?

“Der manglede stadig nogle brikker i forståelsen af AMPK’s biologi,” siger han. “Vi havde brug for at forstå de forskellige kontakter – hvordan vi selektivt kunne regulere AMPK for at opnå en bestemt sundhedsmæssig gevinst.”

Et af de vigtige organer er leveren, hvor fedt kan ophobes ved fedme og type 2-diabetes.

“Vores nuværende fokus er at udvikle en måde at levere en AMPK-aktivator specifikt til leveren på,” siger han. “Målet er at mindske fedtophobningen og undgå dens skadelige virkninger netop dér.”

Arbejdet har ført til et spinout-selskab, men der er stadig tale om et forskningsprogram – ikke en behandling.

“Det er meget vigtigt at kunne styre aktiveringen af AMPK – begrænse den til en bestemt celle eller et bestemt væv og samtidig kontrollere både tidspunkt og varighed,” siger Sakamoto.

Om selektiv aktivering af AMPK i leveren sikkert kan give vedvarende metaboliske fordele hos mennesker, ved man endnu ikke.

Kei Sakamoto og hans forskningsgruppe ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet. Gruppen undersøger, hvordan celler registrerer energi og næringsstoffer, og hvordan disse signalsystemer måske kan udnyttes ved metaboliske sygdomme.

Hvad virker stadig?

I 2026 modtager Sakamoto EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence for sine bidrag til forskning i metabolisk signalering og diabetes.

“Når man ser på de tidligere modtagere, står de for store opdagelser, vigtige anvendelser og betydelige bidrag til behandlingen af patienter,” siger han. “At blive regnet blandt dem er overvældende.”

Men det videnskabelige spørgsmål, der begyndte i et fitnesscenter, står stadig åbent.

Sakamoto sammenligner stofskiftet med at bevæge sig gennem en by, hvor en metrolinje er lukket.

“Hvis én rute er spærret, er der andre måder at nå frem på,” siger han. “Man kan tage et andet tog, en bus eller vælge en anden rute.”

“Når noget ikke fungerer, prøver man at finde en vej uden om det,” siger Sakamoto. “Hvis cellen ikke selv kan løse problemet, kan vi måske bruge et lægemiddel til at åbne en alternativ vej.”

Mere end tre årtier senere stiller han stadig det spørgsmål, der begyndte i fitnesscentret:

Hvad virker stadig?