Nyt studie giver indsigt i, hvad der sker i kræftceller, i takt med at de over tid udvikler sig og bliver mere og mere farlige. Mutationer, ændringer i genomstruktur og fordobling af kromosomer bidrager alt sammen til kræftens udvikling og potentiale for at blive metastaserende. Forskere har nu kortlagt, hvad kræftcellerne gør først, og hvad der kommer efter.
Når kroppens celler udvikler sig til kræftceller, ændrer cellerne karakter i en sådan grad, at de næsten ikke er til at kende efterfølgende.
Det gælder ikke bare i forhold til deres udseende, men også i deres genetik.
Gener bliver ofte klippet op, klippet ud, fordoblet og byttet rundt, og alt sammen hjælper kræften med at vokse og sprede sig til resten af kroppen.
Forskere har i mange år interesseret sig for, hvad der sker med kræftcellernes genetik, i takt med at kræften udvikler sig, og nu har forskere lavet en stor kortlægning af, hvad der sker trin for trin.
Forskningen viser blandt andet, at for at komme fra A til B tager kræften ikke altid den lige vej, men går ofte ad omveje for at komme til et punkt, hvor den har det genetiske setup til lettest at vokse og sprede sig.
»Dette studie er et bidrag til det store arbejde, der i øjeblikket pågår med at skabe en bedre forståelse af, hvordan tumorer udvikler sig, og hvorfor kræft bliver metastaserende,« forklarer en af forskerne bag studiet, postdoc Toby Baker fra Department of Medicine ved University of California Los Angeles.
Forskningen er offentliggjort i Cancer Discovery.
Gennemgribende undersøgelse af kræftmutationer
Når man skal undersøge, hvad der sker med generne, i takt med at kræft udvikler sig, ville det være mest hensigtsmæssigt, hvis man kunne tage en ny biopsi fra en kræftpatient hver eneste dag og undersøge for genetiske ændringer fra dag til dag.
Det er hverken praktisk eller etisk muligt, så i stedet undersøgte forskerne i studiet generne i 6.091 tumorer sammenlignet med generne i raske celler fra de samme personer.
Når forskere sammenholder genetisk information mellem syge og raske celler, kan de identificere forskelle mellem de to og derved finde ud af, hvilke mutationer der er relateret til kræftudviklingen.
Når vi taler om mutationer i kræfttumorer, kan vi tale om det på forskellige niveauer:
Der findes såkaldte punktmutationer, hvor enkelte byggesten i DNA’et er byttet ud med andre.
Disse kan inaktivere et gen, for eksempel et gen, der undertrykker tumorudvikling, men de kan også øge effekten af et gen, for eksempel et gen, der kontrollerer cellevækst.
Begge dele er gavnligt for kræftceller.
Der findes dog også større forandringer i det genetiske landskab, blandt andet ændringer i antallet af kopier af hele eller dele af kromosomer.
Normalt har celler to kopier af hvert kromosom, men i kræftceller kan en kopi være fjernet, eller der kan være tre, fire eller flere kopier af et helt eller en del af et kromosom, hvis det på en eller anden måde gavner kræfttumoren.
»I dette studie har vi undersøgt forandringer i antallet af kopier af hele eller dele af kromosomer. De optræder meget ofte i kræftceller. For eksempel indeholder omkring 50 pct. af tumorer i brystkræft et ekstra kromosom 1q. Vi ville i studiet også undersøge, hvornår i kræftudviklingen at kræftcellerne gennemgår disse genetiske forandringer,« forklarer Toby Baker.
Forskelle i mutationer sladrer om kræftcellers udvikling
I studiet udnyttede forskerne undersøgelser af punktmutationer til at sætte ændringer i antallet af kromosomer ind i en relativ tidsskala.
Forestil dig, at mutationer sker i nogenlunde taktfaste slag over tid.
Det vil sige, at der til at starte med kun vil være små forskelle mellem antallet af mutationer på et kromosom i en rask celle og et kromosom i en kræftcelle.
Over tid vil antallet af mutationer blive større og større.
Det samme gælder mellem kromosomerne.
Det vil sige, at hvis et kromosom er blevet kopieret en ekstra gang i en kræftcelle, kan forskere udnytte forskellen i antallet af mutationer på de to kopier af kromosomet til at udregne, hvornår kromosomet blev kopieret.
Er mutationerne på de to kopier ret ens, er den ekstra kopi nok forholdsvis ny. Er antallet af mutationer mellem de to kopier til gengæld ret forskelligt, peger det i retning af, at den ekstra kopi opstod tidligt i kræftforløbet.
»Vi har udviklet en algoritme, der gør det muligt for os at pege på timingen for de forskellige genetiske forandringer, herunder de mere komplekse, hvor hele eller dele af kromosomerne bliver fordoblet. Det er interessant, fordi netop mængden af fordoblet genetiske materiale er mere prævalent i metastaserende tumorer,« siger Toby Baker.
Sætter tidspunkt på mutationers opståen
Med algoritmen får forskerne nu et meget klarere billede af, hvordan de store genetiske forandringer bidrager til kræftudviklingen, og hvornår i kræftudviklingen de forekommer.
Studiet bidrager også til en større forståelse af, hvor kompleks den genetiske struktur i kræftceller er.
En kræftcelle kan som eksempel lave store genetiske forandringer i et kromosom, som herefter bliver kopieret til det dobbelte antal kromosomer.
Sker der som eksempel en fordobling af et kromosom, har en kræftcelle tre kromosomer i stedet for to, men derefter kan der ske en yderligere fordobling af alle kromosomerne, og så findes der pludseligt seks af et givent kromosom i en kræftcelle.
Effekten af det er afhængigt af, hvornår andre kræftrelaterede mutationer er opstået i det specifikke kromosom.
Er de opstået tidligt, vil de kræftrelaterede forandringer være til stede på alle seks kromosomer, mens de kun vil være på få, hvis de er opstået senere.
Alt sammen har betydning for kræftens udtryk.
Forskningen sætter alle disse events ind på en tidslinje.
Kræft tager sjældent den direkte vej
Forskningen afslører noget meget interessant omkring kræftcellers udvikling.
En af konklusionerne i studiet er blandt andet, at kræftceller ikke altid tager den lige vej fra den tidligste kræftudvikling til de mest avancerede stadier.
Hvis en kræfttumor som eksempel går fra at have to kopier af kromosom 1 til at have tre, vil man umiddelbart forestille sig, at tumorcellen blot har lavet en ekstra kopi af et af kromosomerne.
Det er dog ikke altid sandheden, da tumorceller også sagtens kan have fordoblet antallet af kromosomer fra to til fire og derefter smidt det ene kromosom ud.
»Det er interessant fra et evolutionært synspunkt. Udviklingen sker over tid og ikke i så lige en linje, som man måske forestiller sig. Kræftudviklingen er meget mere vilkårlig. Det er et af vores fund,« siger Toby Baker.
Mutationer og fordobling af gener sker i bestemt rækkefølge
Endelig gør forskningen det også muligt bedre at forstå kendte kræftgener, og hvornår mutationer i dem bidrager til kræftudviklingen.
Tag som eksempel genet TP53, der i sin normale form er med til at undertrykke kræftudvikling.
Dette gen er meget ofte muteret i kræfttumorer for at sikre kræftcellerne uhæmmet vækst.
Kræftcellerne vil på den måde gerne slippe af med det velfungerende gen.
Hvis kræftcellerne blot muterer TP53 på det ene kromosom og derefter fordobler kromosomerne, vil antallet af velfungerende TP53 også stige.
Derfor er den typiske rækkefølge, at tumorcellerne indledningsvist smider kromosomet med det velfungerende TP53 ud med badevandet og først derefter går i gang med at kopiere det, der er muteret.
»Det giver os en forståelse af de udviklingstrin, som kræftcellerne skal igennem fra de tidligste stadier og fremefter. Det er viden, som vi kan bruge til behandling af kræft i forskellige stadier, ligesom vi kan bruge det til at stille en prognose for de enkelte patienter,« forklarer Toby Baker.
