En anden sammensætning af den ernæring, som for tidligt fødte børn får i et drop, kan måske hjælpe dem gennem livsfarlige infektioner, viser ny forskning. I en dyremodel overlevede alle de nyfødte grise, der fik en særlig blanding med mindre glukose og flere aminosyrer, mens kun godt halvdelen af dem, der fik den vanlige glukoseblanding, klarede infektionen.
Børn, der bliver født for tidligt, har meget høj risiko for at dø af infektioner. Deres immunforsvar er simpelthen umodent og reagerer anderledes på infektioner end hos større børn og voksne.
En del af børnene kan heller ikke selv spise og får derfor næring direkte i blodbanen. En stor del af den består af glukose, og det giver dem ofte et højt blodsukker. Det accepterer man, fordi andre problemer med deres helbred er mere alvorlige.
Det nye studie peger på, at droppet måske kan bruges til mere end blot at tilføre energi. I forsøg med for tidligt fødte grise kunne forskerne både holde blodsukkeret nede og forbedre dyrenes forsvar mod en alvorlig infektion.
“Når for tidligt fødte børn dør af en infektion, er det oftest ikke bakterien, der slår dem ihjel. Det er deres eget immunforsvar, der overreagerer. Vi vil gerne dæmpe den overreaktion uden dog at slukke immunforsvaret helt, så bakterierne stadig bliver bekæmpet, og så børnene får bedre muligheder for at overleve,” fortæller en af forskerne bag studiet, postdoc Ole Bæk fra forskningsgruppen Comparative Pediatrics ved Københavns Universitet.
Forskningen, som Ole Bæk har drevet sammen med blandt andre lektor Duc Ninh Nguyen, er offentliggjort i EMBO Molecular Medicine.
Når sukker puster til immunforsvaret
Nguyens forskergruppe har gennem flere år vist, at immunforsvarets og stofskiftets processer hænger tæt sammen. Særligt sukkerstofskiftet er knyttet til de immunreaktioner, der skaber inflammation.
Glukose forbrændes blandt andet gennem den proces, der kaldes glykolysen, som hurtigt kan levere energi til et kraftigt immunangreb på bakterierne. Hos de for tidligt fødte kan meget glukose imidlertid være med til at skubbe denne reaktion så langt, at inflammationen selv begynder at skade kroppen.
Cellerne kan også hente energi gennem mitokondrierne og citronsyrecyklussen. Den vej ser i højere grad ud til at hjælpe kroppen med at begrænse skaderne fra infektionen og immunreaktionen uden nødvendigvis at slå flere bakterier ihjel.
Et lignende mønster viste sig i den danske COPSAC-kohorte med knap 700 familier. Omkring fødslen brugte gruppen stofskifteprodukter målt i mødrenes blod som et mål for barnets stofskifte, mens de senere kunne måle direkte i børnene.
Højere niveauer af stofskifteprodukter fra citronsyrecyklussen hang sammen med færre infektioner. Hos børnene var de også forbundet med en mindre kraftig betændelsesreaktion. Det viser dog kun en sammenhæng og ikke, at citronsyrecyklussen beskytter mod infektioner.
“Vi finder ikke selve årsagen her, men sammenhængen peger på, at vi måske kan gøre noget for børnene ved at støtte citronsyrecyklussen,” forklarer Ole Bæk.
Hos smågrisene fulgte stofskiftet overlevelsen
For at undersøge, om sammenhængen kunne være en del af forklaringen på sygdomsforløbet, gik gruppen videre til en dyremodel med grise.
Ved at lade grisene blive født omkring 10 pct. for tidligt ved kejsersnit fik de nyfødte dyr med flere af de samme udfordringer som for tidligt fødte børn, blandt andet et umodent immunforsvar og stor sårbarhed over for infektioner. Modellen kan dog ikke fuldt ud efterligne sygdom hos menneskebørn.
De fulgte de inficerede grise tæt, og dem, der blev alvorligt syge, blev aflivet efter humane forsøgsregler.
Da de bagefter målte stofskiftet i grisenes lever, tegnede der sig det samme billede. De grise, der ikke klarede infektionen, havde markant lavere niveauer af flere stofskifteprodukter fra citronsyrecyklussen end dem, der overlevede.
De vidste stadig ikke, om den svækkede citronsyrecyklus var med til at gøre grisene syge eller blot var et resultat af sygdommen.
“Det virker til, at når en infektion går galt, bryder citronsyrecyklussen sammen. Det ledte os til spørgsmålet om, hvorvidt vi kan støtte cyklussen udefra og derigennem understøtte bedre overlevelse,” siger Ole Bæk.
Et andet brændstof ændrede udfaldet af infektionen
De prøvede to strategier.
Først byttede de glukosen i grisenes drop ud med sukkerarten galaktose, som blandt andet indgår i mælkesukker. Galaktose kan omdannes til glukose, men skal først gennem et ekstra trin i stofskiftet. Dermed kommer brændstoffet langsommere ind i glykolysen.
Knap 88 pct. af grisene på galaktose overlevede infektionen mod godt 56 pct. i gruppen med den vanlige glukoseblanding. Grisene fjernede ikke flere bakterier fra blodet, men så ud til bedre at kunne tåle infektionen uden at udvikle den samme alvorlige sygdom.
Dernæst skruede de endnu længere ned for glukosen og tilsatte fire glykogene aminosyrer. De kan både indgå i citronsyrecyklussen og bruges af leveren til at danne den glukose, som kroppen stadig har brug for.
Her blev effekten endnu tydeligere. Alle de 17 grise overlevede. De havde mindre inflammation og færre tegn på skader på blandt andet lever og nyrer, men fjernede også bakterierne hurtigere fra blodet tidligt i infektionen.
Analyser af gener og stofskifteprodukter i leveren viste, at stofskiftet var flyttet væk fra glykolyse og i retning af citronsyrecyklussen og andre energiveje. Forskerne kan dog ikke afgøre præcist, hvilke af ændringerne der er afgørende for den bedre overlevelse.
“Det interessante er, at vi ser ud til at kunne tackle to problemer på én gang. Vi får blodsukkeret ned, og hvis der kommer en infektion, ser vi samtidig ud til at kunne dæmpe den skadelige overreaktion, uden at immuncellerne holder op med at bekæmpe bakterierne,” siger Ole Bæk.
Nu skal blandingen tilpasses børn
Blandingen i forsøget var skruet sammen til grise, og især den kraftige reduktion af glukose blev valgt for tydeligt at kunne teste mekanismen. Studiet viser derfor endnu ikke, om strategien er sikker eller virker hos mennesker.
Forskerne betragter det som et proof of concept. Et drop leverer måske ikke kun kalorier, men kan også påvirke, hvordan kroppen omsætter energi under en infektion – og dermed hvor hårdt immunforsvaret angriber bakterierne uden samtidig at skade kroppen.
De har søgt patent på metoden og arbejder nu på en blanding, som senere kan afprøves i mennesker.
I Danmark bliver der kun født omkring 200 meget for tidligt fødte børn om året, men næsten alle får antibiotika direkte i blodet inden for den første levemåned. De har typisk også brug for næring i drop i de første en til to uger – netop den periode, hvor både infektionsrisikoen og risikoen for højt blodsukker er stor.
“Hvis vi havde pengene, kunne vi være klar til at tage de næste skridt mod et klinisk forsøg om et år. Først skal vi selvfølgelig finde en sammensætning, der er egnet og sikker til børn. Vi håber, at vi på sigt kan give de her børn en ernæring, der hjælper immunforsvaret med at ramme rigtigt, når de bliver ramt af en infektion,” siger Duc Ninh Nguyen.
