Før nogen opdager, at blodsukkeret stiger, har en skjult defekt i musklerne allerede sat gang i en dominoeffekt, der svækker hjertet, angriber leveren, øger kræftrisikoen – og sandsynligvis skubber på Alzheimers. Gerald Shulman har brugt årtier på at spore denne defekt til fedt, der befinder sig det forkerte sted, og har udfordret langvarige overbevisninger for at vise, hvordan det blokerer insulins signal. Hans opdagelser har ændret vores forståelse af – og måske en dag behandlingen af – en af de mest almindelige og farlige stofskiftesygdomme. For dette arbejde modtager han EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2025.
I årevis blev type 2-diabetes betragtet som et sukkerproblem: for meget glukose i blodet, for lidt insulin til at regulere det. Læger ordinerede medicin til at sænke blodsukkeret – ofte uden at spørge, hvorfor kroppen overhovedet var holdt op med at reagere. Men under overfladen lå en fejl, der var langt mere almindelig – og langt farligere.
"Insulinresistens handler ikke bare om diabetes," fastslår professor Gerald I. Shulman, som også er Co-Director for Yale Diabetes Research Center ved Yale School of Medicine. "Det er en af de største trusler mod menneskers sundhed i det 21. århundrede. Det forårsager hjerte-kar-sygdomme, fedtlever, fedmerelateret kræft – og sandsynligvis Alzheimers sygdom."
Shulman, der er læge og forsker ved Yale University, har brugt mere end 30 år på at finde ud af, hvordan denne defekt fungerer. Han kalder det stofskiftets faldlem: Når insulin virker, glider glukose ind i muskelcellerne i en og lagres som brændstof. Men når resistensen sætter ind, smækker døren i. Sukker ophobes i blodet, fedt lækker ud på steder, hvor det ikke bør være, og kroppen begynder at gå i opløsning.
Problemet er, at de fleste mennesker aldrig mærker, at det sker. Selv nogle unge, slanke frivillige i Shulmans undersøgelser – som tilsyneladende var raske – havde defekten i deres muskler.
"Ligesom forhøjet blodtryk engang blev kaldt en stille dræber, er insulinresistens det i dag."
Når blodsukkeret stiger, kan skaden allerede være sket: arterierne er arret, leveren er betændt, og kræften begynder at vokse. En ud af fire raske unge voksne – slanke, veltrænede og tilsyneladende raske – bærer allerede denne defekt.
Denne skjulte epidemi er det, der gør Shulmans arbejde så vigtigt – og grunden til, at han modtager EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2025. Hans karriere har været præget af den ene videnskabelige risiko efter den anden: at indføre katetre i hundes lever, at placere mennesker i magnetiske resonansscannere og at jage obskure lipidfragmenter, som de fleste forskere ignorerede. Hver eneste risiko betalte sig – og afslørede ikke kun, hvordan insulinresistens fungerer, men også hvordan den kan afhjælpes.
Barndomslejren, der tændte gnisten
Gerald Shulman lærte ikke om stofskifte i et klasseværelse. Han lærte det i hytterne på en sommerlejr for børn med type 1-diabetes i Michigan. Hans far var lejrens læge, hans mor var ernæringsfysiolog, og sammen lærte de børnene at leve med injektioner, strenge diæter – og konstant risiko.
"Hver morgen stillede børnene sig op på række uden for hytten. Min far tjekkede deres urin for glukose og ketoner og gav dem derefter store insulininjektioner med svinekød eller oksekød. Det gjorde ondt, men sådan gjorde man dengang."
Måltiderne blev planlagt ned til mindste kalorie.
"Man fik et kort – A til E – afhængigt af sin størrelse og aktivitetsniveau. Det kort dikterede, hvor meget mad man fik på sin tallerken."
Risikoen var altid nærværende.
”En gang imellem besvimede en af deltagerne. Hvis de var ved bevidsthed, kom de til sig selv igen med appelsinjuice. Nogle gange krævede det glukagon eller endda væske og insulin på sygeafdelingen.”
For den unge Shulman satte disse øjeblikke sig fast – det ene øjeblik kollapsede man, det næste var man sig selv igen.
"Det viste mig, hvor skrøbeligt blodsukkeret er — og hvordan man, hvis man forstår biologien, kan ændre et liv på et øjeblik.”
Fra fysiknørd til stofskiftejæger
Lejren havde vist ham, hvor let blodsukkeret kunne komme ud af balance. På universitetet begyndte Shulman at undre sig over, hvordan kroppen opretholdt denne balance – og hvorfor den nogle gange svigtede. Hans første kærlighed var fysik med dens klare ligninger og regler. Men stofskiftet trak ham stadig mod sig.
"Min første kærlighed var fysik. Avanceret fysik, matematik – det elskede jeg. Men fysiologien har altid fascineret mig, interessen for at studere stofskiftet."
Biokemi blev broen mellem de to.
"Fysik handler om universet. Biokemi handler om kroppen. De samme principper gælder."
Medicinen gav ham en måde at forbinde disse principper med virkelige mennesker. Det, der tiltrak ham, var, hvor hurtigt tingene kunne ændre sig – molekylære omskiftere, der gør forskellen mellem sundhed og alvorlig sygdom.
”Hvordan reguleres blodsukkeret? Hvilke organer er ansvarlige? Og hvordan løser vi det? Diabetes gav mig en måde at stille disse spørgsmål på.”
For Shulman var insulinresistens ikke et abstrakt begreb. Det var nøglen til en global epidemi — og løsningen krævede, at han bragte fysik og fysiologi sammen.
Sådan fanger man sukkerets vej — live
På medicinstudiet var Shulman ikke tilfreds med diagrammer på tavlen. Han ville se stofskiftet i bevægelse. Hans ph.d.-studier ved Vanderbilt University gav ham værktøjerne til at gøre det. Ved at indføre katetre i portalvenen og levervenen på hunde kunne han spore glukose, der strømmede ind og ud af leveren, minut for minut.
"Vi kunne virkelig se alt, hvad der foregik i leveren: måle, hvad der kom ind og ud, og interpolere, hvad der skete inde i cellen."
Timingen var perfekt. Forskere havde netop opdaget, at somatostatin kunne lukke både insulin og glukagon ned.
"Pludselig kunne vi holde insulin og glukagon stabilt, mens vi kun hævede glukosen – hvilket viste, at højt blodsukker i sig selv bremser leverens produktion."
Det, der fangede Shulman, var ikke teorien – det var at se biologien ændre sig i realtid.
"Fjerner man glukagon, skifter leveren inden for fem minutter fra at producere glukose til at optage det. Jeg elskede den øjeblikkelighed."
Disse studier viste ham, at stofskiftet aldrig står stille. Det skifter fra øjeblik til øjeblik – og man har brug for de rigtige værktøjer for at fange det i aktion.
Ind i cellerne — i realtid
Under sin turnus på Duke University og sit stipendium på Massachusetts General Hospital dykkede Shulman dybere ned i den molekylære mekanisme bag insulin. I Joseph Avruchs laboratorium rensede han insulinreceptorkinaser fra moderkager – de samme proteiner, som lærebøgerne plejede at glide let over med diagrammer og spørgsmålstegn.
"Det store spørgsmål var altid: hvordan virker insulin? Man så disse tegninger, hvor insulin binder sig, og så på en eller anden måde kommer glukosen ind. Nu havde vi receptoren som en kinase i et reagensglas."
Lige på den anden side af gaden var Robert Wolfe banebrydende med stabile isotopsporere – sikre molekylære "mærker", der viser, hvordan glukose bevæger sig gennem kroppen.
Så kom det virkelige gennembrud: kernemagnetisk resonans (NMR), en ny type scanning. I modsætning til røntgenstråler eller positronemissionstomografi (PET), som kun viser strukturen, kunne NMR fange den kemi, der foregår inde i levende celler.
For første gang kunne forskerne se energimolekylerne i aktion – og følge glukosen, der omdannes til lagret brændstof – uden at bruge stråling.
”Man kunne se ATP, fosfokreatin og endda intracellulær pH. Med kulstof-NMR kunne man faktisk se glukose blive omdannet til lagret brændstof i realtid. Og det var sikkert – ingen stråling. Det var drømmen: at se ind i levende celler på en ikke-invasiv måde.”
Det var et risikabelt sats – et, som mange troede aldrig ville fungere for mennesker.
”Nogle gange må man tage chancer. Det kunne absolut have slået fejl – men jeg tog chancen, og det virkede.”
Når insulindøren nægter at åbne
Med NMR i hånden kunne Shulman endelig stille et grundlæggende, men afgørende spørgsmål: Når der er insulin til stede, hvor går glukosen så hen?
”Et meget simpelt spørgsmål – hvor går glukosen hen, og endnu vigtigere, hvor går den ikke hen hos insulinfølsomme personer med type 2-diabetes?”
For raske mennesker var svaret klart: Glukose transporteres til musklerne og lagres som glykogen. Men for mennesker med diabetes stoppede strømmen næsten.
"Vi kunne i realtid vise, at glykogensyntesen – den vigtigste vej til glukoseafgivelse – var kraftigt reduceret hos type 2-diabetikere."
På det tidspunkt diskuterede forskerne, om problemet var glykogensyntase, hexokinase eller transport. For at finde ud af det mærkede Shulmans team glukose med et harmløst kulstofsporstof (13 C) og observerede, hvordan det strømmede ind i glykogen, minut for minut.
De brugte fosfor-NMR til at måle glukose-6-fosfat, et tidligt sukkerstof i cellen – hvilket udelukkede glykogensyntase. Sporing af glukose inde i cellerne udelukkede hexokinase.
"Det er dybest set som en faldlem. Når insulin binder sig, åbner faldlemmen sig. Ved insulinresistens forbliver døren lukket."
Det egentlige problem lå lige ved indgangen: Glukosen kom ikke ind i cellerne. Og det, der betød mest for Shulman, var, at dette ikke var et gæt – det var bevist hos mennesker.
"Jeg ville aldrig tage fat på et spørgsmål, jeg ikke kunne forklare til min far, der var privatpraktiserende læge. Hvis jeg ikke kunne forklare det til ham, ville jeg ikke gå videre med det. Det var simpelt: Insulinet er der, glukosen er udenfor, og den kan ikke komme ind."
Når fedt sætter insulin på pause
Hvis insulins faldlem ikke åbnede, hvad var det så, der blokerede den? For at finde ud af det gennemførte Shulman en simpel test: Han hævede fedtsyreniveauet hos raske frivillige og observerede, hvad der skete inde i NMR-scanneren.
”I den første time, to timer, skete der intet. Men efter tre til fire timer opstod der insulinresistens. Transporten var blokeret.”
Resultaterne udfordrede en gammel teori – Randle-hypotesen. I 1960'erne havde Philip Randle foreslået, at fedtsyrer forårsagede insulinresistens ved at blokere glukoseoxidation ved pyruvatdehydrogenase.
"Randle havde ret i, at fedtsyrer forårsager insulinresistens. Men ikke gennem pyruvatdehydrogenase. Vi viste, at det blokerer insulinaktiveringen af transporten."
NMR afslørede de virkelige syndere: små fedtfragmenter, der satte sig i cellens ydervæg og slog insulinen fra som en kontakt.
"Det viste sig at være små fedtfragmenter kaldet diacylglyceroler. En bestemt type glider ind i cellens ydre væg og aktiverer PKC'er – PKC-theta i muskler, PKC-epsilon i leveren. Forskellige afbrydere, samme effekt: insulinsignalet blokeres, og døren forbliver lukket."
Ligesom fedt i en lås forhindrede disse fragmenter insulinreceptoren i at dreje. Om der udviklede sig resistens eller ej, kom an på balancen: hvis mitokondrier kunne forbrænde fedtet eller lagre det i dråber, forblev signalet klart.
Lyu et al, Cell Metabolism 2020
Et urgammelt overlevelsestrick, der nu rammer os
Hvorfor skulle kroppen udvikle et system, der nu ser ud til at virke imod os? For Shulman er svaret hungersnød.
”Under sult strømmer fedtsyrer ind i vævet. Diacylglyceroler ophobes, nye PKC'er aktiveres, og man bliver insulinresistent. Det bevarer glukosen til hjernen, de røde blodlegemer og nyremarven.”
Programmet blev skrevet for længe siden – helt ned til en enkelt aminosyre, threonin. Shulmans laboratorium identificerede det nøjagtige sted på insulinreceptoren, hvor PKC-epsilon lukker døren.
”Threonin er bevaret fra fluer til mennesker. Det har eksisteret i hundreder af millioner af år, hvilket fortæller os, at denne vej var vigtig for overlevelsen.”
Det gav mening i en verden med knaphed. Men i dagens verden med konstante kalorier driver den samme mekanisme sygdom. Det, der engang beskyttede os i hungersnød, skubber os nu mod diabetes og andet.
"Det gav mening dengang. Nu dræber det os."
Denne evolutionære opfattelse hjalp også med at forklare et mysterium: hvorfor udholdenhedsatleter, hvis muskler er fyldt med fedt, forbliver meget insulinfølsomme.
"Alt handler om placering, placering, placering. Hvis fedt er gemt sikkert væk i lipiddråber, er det inaktivt. Når det spildes ud på plasmamembranen, opstår der modstand."
Når fedtet sætter sig de forkerte steder
Sjældne sygdomme kan undertiden fungere som naturens eksperimenter – og for Shulman gjorde mennesker med lipodystrofi budskabet krystalklart.
"Vi studerede mennesker med lipodystrofi – ingen visceralt fedt overhovedet, men enormt ektopisk fedt i leveren og musklerne. De havde enorm insulinresistens, fuldblæst diabetes."
De så slanke ud på ydersiden, men var alvorligt syge på indersiden. Det manglende led var leptin – det hormon, der fortæller hjernen, hvor meget fedt kroppen har.
"Da vi behandlede dem med leptin, faldt det ektopiske lipid – og insulinresistensen blev rettet."
For Shulman bekræftede disse ekstreme tilfælde det, han havde set igen og igen i scanninger og klemmer: Det handler ikke om, hvor meget fedt man har, men hvor det ender.
"Det viste tydeligt, at det ikke handler om, hvor meget man vejer — men om, hvor fedtet ender. Lever- og muskelfedt er de farlige typer."
Og lektionen gik langt ud over sjældne tilstande. Selv unge, raske voksne – slanke, aktive og udadtil raske – viste undertiden den samme tidlige defekt i musklerne, hvis begge forældre havde diabetes.
"Hvis du er insulinresistent, og begge dine forældre havde diabetes, er det den stærkeste indikator for, at du selv vil udvikle det."
Fedtfjernelse i leveren vender diabetes
Det næste store spørgsmål var, om fjernelse af fedt faktisk kunne vende type 2-diabetes hos rigtige patienter. Sammen med sin kone, Kitt Petersen, designede Shulman en strengt kontrolleret undersøgelse. Personer med diabetes blev sat på en 1.200-kalorie diæt og fulgt uge for uge.
"Vi fulgte dem tæt. Efter to-tre måneder var deres fastende hyperglykæmi væk — deres diabetes var vendt.”
Det krævede ikke ekstremt vægttab.
"De skulle kun tabe omkring 7-10 % af deres kropsvægt. Det var nok til at fjerne fedtet fra leveren."
NMR-scanninger viste, hvad der virkelig foregik. Vægten fortalte en del af historien – men leveren fortalte resten.
"Alle personer med dårligt reguleret type 2-diabetes, som vi lagde i magneten, havde fedtlever. Det var en stor overraskelse for alle."
Da fedtet forsvandt, vendte alting på en tallerken.
"Da leverfedtet faldt, normaliseredes glukoneogenesen, og insulinresistensen forsvandt."
For Shulman var budskabet enkelt: Man kunne vende type 2-diabetes uden mirakuløse lægemidler – blot ved at dræne fedt fra leveren. Roy Taylor i Storbritannien skulle senere bevise det samme i større skala, men det første bevis på konceptet kom fra Yale University i New Haven, Connecticut.
Træning låser musklernes sukkerdepoter op
Hvis kosten kunne nulstille leveren over flere måneder, viste motion, hvor hurtigt tingene kunne ændre sig.
"Vi viste endda, at en enkelt træningssession åbner døren for glukoseoptagelse i musklerne. Man behøver ikke vente i ugevis – det sker med det samme."
Regelmæssig træning forstærkede effekten og gjorde musklerne mere insulinfølsomme over tid. Men her var paradokset: udholdenhedsatleter har mere fedt i deres muskler end mange mennesker med diabetes – og alligevel forbliver de sunde.
"Dette er atletens paradoks. Maratonløbere har tonsvis af intramyocellulært fedt, men de er utroligt insulinfølsomme."
Nøglen var, hvordan fedtet blev lagret.
”Hvis fedtet er i lipiddråberne, er det sikkert. Hvis det er på plasmamembranen, blokerer det for insulinet.”
Motion holdt fedtet låst inde i dråberne, og mitokondrierne forbrændte det. Hver træning hjalp med at genoprette glukosestrømmen – og holdt faldlemmen i gang.
"Træning genopretter balancen. Det holder faldlemmen i gang."
Piller, der kan rydde op i fedtet
Livsstilsændringer kan virke – men ikke alle kan holde sig til strenge diæter og motion. For Shulman skal lægemidler være en del af løsningen – men kun hvis de er rettet mod den egentlige årsag.
"Vi har haft fantastiske lægemidler mod diabetes. Men de fleste behandler ikke årsagen – de sænker bare glukosen."
Thiazolidinedioner (TZD'er) var det første tegn på, at det kunne gøre en forskel at flytte fedt til det rigtige sted.
"De virker virkelig. De trækker fedt ud af leveren og musklerne og placerer det tilbage i fedtvævet. Men patienterne tager på i vægt, der opstår knogleproblemer, og lægerne er ikke glade for at ordinere dem."
De nyere glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-agonister havde stor indflydelse – de reducerede appetitten og smeltede leverfedt væk.
"Man ser diabetes forbedres, selv før det store vægttab. Det skyldes, at leverfedtet falder."
Ikke desto mindre så Shulman disse lægemidler som kun halvdelen af løsningen. Det egentlige mål var ikke kun at sænke glukosen – det var at vende insulinresistensen selv.
Omdesign af en risikabel fedtforbrænder
Den manglende brik i puslespillet var energiforbrug. Shulman fandt inspiration i et længe glemt lægemiddel: dinitrophenol (DNP).
"I 1920'erne tog hundredtusinder af mennesker DNP for at tabe sig. Det virkede – men det var farligt."
Problemet var ukontrollerede stigninger i blodniveauet. I samarbejde med kemikeren David Spiegel fra Yale University omdesignede Shulman lægemidlet til en mere sikker version med kontrolleret frigivelse, der var målrettet leveren.
"Kun en lille mængde i cellen er nok til at virke, mens farlige niveauer er hundreder af gange højere. Det gav os et enormt sikkerhedsmargen."
Hos gnavere og primater fjernede forbindelserne fedt fra leveren, vendte insulinresistensen og reducerede endda fibrose. De første forsøg på mennesker begyndte at vise den samme tendens.
"Vi er nu i fase 2. Insulinresistensen vendes, fedtleveren reduceres, hyperlipidæmi forbedres. Og det tolereres godt."
Det, der begejstrede Shulman mest, var at kunne adskille fordelene fra risiciene.
"Vi kan faktisk adskille toksiciteten – hypertermi – fra fedtforbrændingen. Det er det, jeg er mest begejstret for lige nu."
For ham var disse forbindelser den manglende modstykke til GLP-1-agonister: ikke bare mindre energi ind – men sikkert forbrænding af mere energi.
Skaden sker længe før diagnosen
Når de fleste mennesker får stillet diagnosen type 2-diabetes, er skaden allerede stor – ligesom når man først opdager en husbrand, efter at taget er styrtet sammen. Arterierne kan være stive, leveren kan være arret, og kræften kan være stille og roligt blevet fremmet af metaboliske forandringer. For Shulman er den virkelige tragedie, hvor længe fejlen forbliver ubemærket.
"Vi har behandlet røgen, ikke ilden."
Insulinresistens begynder år – nogle gange årtier – før blodsukkeret stiger. Men lægerne venter stadig, indtil glukosen overskrider en tærskel, før de griber ind.
"Det forårsager hyperlipidæmi, hjerte-kar-sygdomme, fedtlever, fedme-relateret kræft – og sandsynligvis Alzheimers sygdom."
Det, der generer ham mest, er, hvor usynlig den forbliver – ikke kun for patienterne, men også for mange læger. For Shulman er insulinresistens ikke en obskur laboratoriemarkør. Det er en langsom epidemi, der omformer sundheden gennem hele livet.
At opdage insulinresistens tidligt i livet
Shulmans forskning viste, at insulinresistens kan begynde længe før der vises ydre tegn. Nogle af de unge, slanke frivillige i hans studier – med normal vægt og sunde blodprøver – havde de samme muskeldefekter som deres forældre med diabetes.
"Det starter altid i musklerne – det er kanariefuglen i kulminen, der advarer længe før sygdommen viser sig. Hvis vi kan holde musklerne insulinfølsomme, kan vi ofte forhindre, at resten udvikler sig."
På dette tidlige stadium var tilstanden stadig reversibel.
"Det første, vi ser, er muskelinsulinresistens. Og en enkelt omgang motion kan åbne døren igen."
Shulman mener, at lægerne bør behandle insulinresistens lige så aggressivt, som de behandler højt kolesteroltal eller højt blodtryk.
"Hvis du er tyve år og insulinfølsom, vil jeg gerne behandle det – inden betacellerne svigter, inden hjertet angriber."
For ham handler fremtiden ikke kun om bedre behandlinger – det handler om at opdage problemet tidligt, årtier før det forårsager skade.
Gambleren, der ændrede spillet
Når Shulman ser tilbage, betragter han sin karriere som en række satsninger – at indføre katetre i hunde, at indføre NMR i klinikken og at forfølge obskure lipidfragmenter, som de fleste andre ignorerede.
"Man skal tage chancer. Hvis det ikke virker, lærer man noget. Hvis det virker, ændrer man feltet."
Det, der guidede ham, var altid det samme mål: at omsætte videnskab til mennesker.
"I sidste ende er det mennesker, der er vigtigst for mig."
Kernen i det hele var balance – energi ind versus energi ud, fedt lagret sikkert versus fedt, der er gået tabt, insulinets faldlem, der åbner eller forbliver fastlåst.
"Insulinresistens er vor tids stille dræber. Men det behøver ikke at være sådan. Vi kan løse problemet."
Fra hytterne på det diabeteslejr i barndommen til nutidens klinikker er lektien den samme: stofskiftet er ikke fastlagt. Det kan vippe mod sundhed – eller mod sygdom. Faldlemmen afgør det.
