Et stigende antal undersøgelser tyder på, at humørsygdomme som depression og bipolar lidelse i nogle tilfælde ikke kun skyldes kemiske forandringer i hjernen, men også skjulte problemer med insulin og forstyrrede søvnrytmer. Nye fund åbner mulighed for tidligere diagnosticering og en radikalt ny måde at behandle disse lidelser på.
I årtier har læger vidst, at nogle mennesker med depression eller bipolar lidelse ikke forbedres af typiske antidepressiva som selektive serotoningenoptagshæmmere - såkaldte SSRI’er.
Et tværfagligt team af forskere, der spænder fra psykiatere til genetikere, mener at have fundet årsagen: For nogle kan disse humørsygdomme have uventede årsager i insulinresistens og forstyrrelser i døgnrytmen.
“Vi har tænkt på søvncyklusforstyrrelser som et symptom på humørsygdomme og metaboliske ændringer som en bivirkning af medicin," forklarer Ian Hickie, professor i psykiatri ved Brain and Mind Centre, University of Sydney, Australien.
"Men vores forskning tyder på, at søvnforstyrrelser og metaboliske ændringer faktisk kan komme først.”
Hickie og hans kolleger skitserer en potentiel "ond cirkel" mellem humørsygdomme, metaboliske forandringer og forstyrrelser i døgnrytmen i en ny artikel i Nature Mental Health.
"Humørsygdomme er et helhedsmæssigt sundhedsproblem, ikke kun et problem i et enkelt organ," siger Hickie. "Hvis vi lærer at forstå denne dynamik kan det have store konsekvenser for, hvordan vi behandler depression og bipolar lidelse – og endda hjælpe med at identificere personer, der er i risiko for humørsygdomme, inden symptomerne udvikler sig."
Når humørsygdomme starter i kroppen – ikke i hjernen
Omkring en ud af tyve mennesker verden over lever med depression eller bipolar lidelse – to af de mest udbredte humørsygdomme.
"Vi har alle normale udsving i vores velbefindende, vores energi og vores reaktionsevne over for omgivelserne," siger Hickie. En humørsvingning opstår, når dette spektrum bliver for snævert – "at være 'fastlåst' i et bestemt område af spektret og ikke længere reagere normalt på almindelige livsomstændigheder," forklarer han.
Hickie og hans medforfattere mener, at forskere har undervurderet den rolle, som metaboliske problemer spiller i humørsygdomme. Da forskere først observerede høje insulinniveauer hos mennesker, der blev behandlet for humørsygdomme, antog de, at det var en bivirkning af medicinen – at receptpligtige antidepressiva og antipsykotiske lægemidler forårsagede vægtøgning, hvilket førte til insulinresistens.
"Vores arbejde gennem det sidste årti tyder på , at det ikke er sandt," siger Hickie. "Mange mennesker med humørsygdomme har insulinresistens inden behandlingen påbegyndes . Det opdages ikke, fordi sundhedspersonale kun måler blodsukkeret, ikke insulinet ."
Når hjernen mangler brændstof
Insulin er et hormonalt signal, som kroppen bruger til at instruere cellerne om at absorbere glukose eller sukker fra blodbanen efter et måltid. Kroppen kan bruge glukose-sukkeret med det samme som brændstof til cellerne – eller gemme det til senere som energi i form af glykogen i leveren og musklerne, og som fedt i kroppen. Bliver celler insulinresistente, “lytter” de ikke ordentligt – eller kræver mere insulin for at reagere.
Hickie siger, at forskerne kun lige er begyndt at forstå, hvordan insulinresistens påvirker hjernen. Da hjernen ikke lagrer fedt som reserveenergi, er den afhængig af en konstant glukosetilførsel. Insulin fungerer som en nøgle, der åbner små “døre” (GLUT4-transportører) i hjernecellerne og lader sukkeret komme ind. Hvis låsen “ruster” ved insulinresistens, åbnes færre døre. Det betyder, at vigtige hjerneområder som den præfrontale cortex og hippocampus – der er ansvarlige for humør og motivation – ikke får den energi, de har brug for.
I en undersøgelse fra 2019 af mere end 1.000 unge, der søgte psykisk sundhedspleje ved University of Sydney, fandt Hickies team, at ca. 30 % viste klinisk insulinresistens, målt med en standardtest kaldet HOMA-IR, der estimerer, hvor hårdt kroppen skal arbejde for at holde blodsukkeret under kontrol, selv før man begynder på psykiatrisk medicin.
Når kroppens indre ur mister rytmen, mister sindet balancen
”Forstyrrelser i søvnrytmen – herunder ændret døgnrytme, afbrudt søvn, uregelmæssighed eller unormalt lange eller korte søvnperioder – er et kendetegn ved mange humørforstyrrelser. Men de nuværende lægemidler hjælper ikke meget med at genoprette døgnrytmen. Det tyder på, at forskerne mangler et vigtigt led i forståelsen,” forklarer medforfatter Mirim Shin, postdoc ved Brain and Mind Centre på University of Sydney, der forsker i døgnrytmer hos unge med psykiske udfordringer.
”Det biologiske ur styrer kroppens indre rytmer,” siger Shin. ”Hos mennesker følger det en cirka 24-timers cyklus, som er tilpasset jordens skifte mellem lys og mørke.”
Men døgnrytmen handler om langt mere end søvn. Et hovedur i hjernens centrum – den såkaldte suprachiasmatiske kerne – holder styr på tiden i kroppen. Det gør det ved hjælp af særlige ”ur-gener” (med navne som PER og BMAL1), der fungerer som tandhjul i et urværk. De sørger for, at hormoner, stofskifte og selv immunforsvaret følger en fast rytme. Når tandhjulene glider ud af hak, begynder hele systemet at køre på det forkerte tidspunkt.
Som Frédéric Gachon, professor i medicinsk kronobiologi ved Aarhus Universitet, siger:
”De molekylære urværker styrer ikke kun søvnen – de holder også stofskiftet i takt. Når de kommer ud af rytme, kan både energiregulering og humør falde fra hinanden.”
Når det biologiske ur bryder sammen
Når det suprachiasmatiske nukleus (SCN) kommer ud af synkronisering, bliver disse gener aktive på de forkerte tidspunkter. Det forstyrrer både stofskiftet og de kredsløb i hjernen, der regulerer humøret. At sove for meget, for lidt eller på skæve tidspunkter kan dermed forvirre hele kroppens tidsplan.
“Vi ved fra studier af skifteholdsarbejdere, at en uregelmæssig søvn–vågen-cyklus kan nedsætte insulinfølsomheden. Bare otte dages forstyrrelse kan få glukosereguleringen til at falde med 27 %,” siger Mirim Shin. Frédéric Gachon tilføjer, at dette viser, hvor tæt døgnuret og insulinsignalet hænger sammen – forstyrrelsen sker hurtigt og kan måles direkte.
Døgnrytmen har også inflydelse på immunsystemet, som ligeledes kører efter en fast tidsplan. Det frigiver små signalproteiner (såsom interleukin-6 og tumornekrosefaktor-alfa) i nøje afmålte udbrud for at rydde affald væk og reparere væv. Hvis kroppens ur bryder sammen, oversvømmes systemet i stedet konstant – som nedrivningsarbejdere, der aldrig går hjem – og det kan skade raske hjerneceller.
“Vedvarende inflammation kortslutter også kroppens signalveje. Den blokerer IRS-1/AKT-systemet, som normalt transporterer insulinets besked ind i cellerne. Det forværrer insulinresistensen og forstyrrer de kredsløb i hjernen, der holder humøret i balance. Og ifølge Frédéric Gachon gør døgnrytmeforstyrrelser denne blokering endnu værre og skaber et dobbeltangreb på både insulinveje og hjernens kredsløb.”
Nye veje til at bryde den onde cirkel
Forskerne mener, at forståelsen af denne 'onde cirkel' vil hjælpe med at identificere nye muligheder for behandling af mennesker med atypisk depression og bipolar lidelse. "Patienterne har muligvis brug for flere og lidt andre interventioner end dem, vi ordinerer i øjeblikket," siger Hickie.
Strategier til at øge insulinfølsomheden kunne bremse denne cyklus. (En af de mest velafprøvede behandlinger mod depression er trods alt motion, som også forbedrer insulinresistensen.) Der er igangværende undersøgelser, der skal teste, om lægemidler udviklet til behandling af andre metaboliske problemer, herunder metformin og GLP-1-agonister, kan forbedre symptomerne på humørsygdomme.
Der er et stort behov for interventioner, der er rettet mod forstyrrelser i døgnrytmen, siger Shin. Det kan betyde rådgivning af patienter om adfærdsændringer, ordination af eksisterende medicin såsom melatonin eller udvikling af nye lægemidler.
At fange advarselssignalerne, før sygdommen slår igennem
Helt nye behandlinger er mange år væk. Forskerne er enige om, at der stadig er meget arbejde at gøre for at fastlægge de mekanismer – på niveauet for specifikke proteiner, transmittere, gener – der forbinder disse systemer.
Men selv med vores ufuldstændige forståelse af denne onde cirkel er der mulighed for at handle på baggrund af den viden, vi har lige nu, siger Hickie: screening for høje insulinniveauer hos unge mennesker. "Vi gør virkelig en indsats, hvor vi tidligere har fejlet, for at få folk til at fokusere på insulinresistens," siger han.
Screening for insulinniveauer kan hjælpe sundhedsudbydere med at identificere unge mennesker med højere risiko for at udvikle humørsygdomme, måske endda før symptomer på psykisk sygdom opstår. "Vi er virkelig nødt til at målrette indsatsen mod unge mennesker tidligt nok til at se, om de har metaboliske eller cirkadiske dysfunktioner, før de går videre ad vejen mod humørsygdomme ," siger Shin.
“Vi kombinerer tilgængelige og nye tests for at finde de mest udsatte – dem, der kan have gavn af en anden type behandling,” siger Hickie.
