Jordbakterie kan beskytte tarmen under kemoterapi og antibiotikabehandling

En jordbakterie kan hjælpe med at beskytte tarmen i nogle af dens mest sårbare øjeblikke - fra kemoterapi til kronisk sygdom - ved at sætte gang i tarmens egne reparationsmekanisme, ifølge nye fund fra forskere ved Københavns Universitet.

Benjamin Jensen, nu lektor ved Institut for Biomedicinsk Videnskab ved Københavns Universitet, stødte første gang på Methylococcus capsulatus for mere end ti år siden under sit ph.d.-projekt, hvor han i Norge diskuterede, om klimavenlige fødevarer også kunne påvirke immunforsvaret.

“Der var oprindeligt et gammelt tankstationsselskab, der brugte den til at fjerne metan, mens de udvandt olie, hvormed man får en enorm biomasse, der kan bruges til foder,” husker Jensen.

Dens evne til at omdanne metan fra naturgas til fordøjeligt protein førte til udviklingen af M. capsulatus som dyrefoder - en løsning med både klimamæssige fordele og uventede effekter på dyrs sundhed.

“Det ændrer virkelig den mikrobielle profil, langt mere end nogen anden kost, vi har set,” siger Jensen, der forsker i ernæringsimmunologi med særligt fokus på tarmbarrieren.

“Da vi først brugte det i fede mus, så vi - ud over de fordelagtige effekter på fedtlever - klare fordele i tarmen, herunder tegn på forbedret barrierefunktion og mindre betændelse.”

For at teste denne idé vendte Jensen og hans nuværende team sig mod en række musemodeller, der er designet til at efterligne mennesker, hvis tarmslimhinde er under angreb - under kemoterapi, efter antibiotikabehandling eller ved kronisk tarmsygdom.

På tværs af disse modeller fandt den tidligere ph.d.-studerende og nuværende postdoc Sune K. Yang-Jensen i eksperimenter offentliggjort i Nature Communications, at M. capsulatus Bath hjælper med at genopbygge tarmslimhinden og dæmpe betændelse hos mus ved at ændre immunaktiviteten - to processer, der ofte bryder sammen hos mennesker, der gennemgår behandling eller lever med kronisk sygdom.

“Vi tror, at dette kan reparere tarmen, når den svigter - lukke sår og genoprette slimhinden,” siger Jensen - noget, som de nuværende behandlinger ofte har svært ved at opnå.

Umami-bakterier, der beroliger tarmen

Jensen og hans team anvendte et kommercielt tilgængeligt dyrefoder fremstillet af et mikrobielt lysat af M. capsulatus Bath - i praksis nedbrudte bakterieceller tørret til et pulver. Resultatet er næringsrigt med en “meget stærk umami-smag”, men indeholder ingen levende bakterier.

“Det er ligesom andre proteintilskud - man kan forestille sig at drysse det på sin morgenmadsblanding,” forklarer Jensen.

Forskerne fodrede musemodellerne med det mikrobielle lysat, som de døbte M. capsulatus Bath (McB).

I en række forsøg med en model for colitis “forstyrrede vi i praksis musenes tyktarm” ved hjælp af kemiske irritanter for at efterligne den nedbrydning af tarmslimhinden, som ses hos mennesker med sygdommen.

Mens mus, der fik normal kost, til sidst “bukkede under” for sygdommen, forklarer Jensen, at de mus, der fik McB, var “stort set beskyttet - de havde en langt sundere tarm og var mere modstandsdygtige over for sygdommen.”

I en anden, meget anderledes model, hvor mus fik kemoterapi, lindrede McB mucositis, en alvorlig bivirkning, hvor tarmens beskyttende slimhinde bliver betændt og beskadiget.

“Ofte fører det til dosisreduktioner af kemoterapien, hvilket kan gøre behandlingen mindre effektiv og forlænge forløbet hos patienterne.”

“Vi mener, at dette kunne være en form for understøttende behandling - ikke en behandling af selve kræften, men en lindring af bivirkningerne, så patienterne kan fortsætte behandlingen og potentielt modtage mere effektive doser.”

Og i en tredje model blev mus, der fik antibiotika, skånet for den diarré, der ofte følger efter behandlingen, når de fik McB.

Virker lokalt - i tarmen

Men hvordan lindrer denne jordbakterie egentlig tarmen i alle disse forskellige situationer?

På tværs af modellerne fandt forskerne, at det mikrobielle lysat aktiverer en hormonvej kaldet GLP-2, som spiller en nøglerolle i tarmens evne til at reparere sig selv.

GLP-2 er et søsterhormon til det bedre kendte GLP-1, men har en anden funktion, forklarer Jensen. Ud over de diabetesbeskyttende effekter gennem øget insulinsekretion påvirker GLP-1, hvor hurtigt maden bevæger sig gennem fordøjelseskanalen.

“Når mavesækken tømmes langsommere, føler man sig mæt i længere tid, så man spiser mindre,” siger Jensen.

GLP-2 ser derimod ud til at sætte gang i dannelsen af nye tarmceller - en proces, der ofte bliver undertrykt under kræftbehandling, når terapier rettet mod hurtigt delende tumorceller samtidig bremser fornyelsen af celler i tarmen.

GLP-2 ser også ud til at stimulere produktionen af slim.

“Det er meget vigtigt som et beskyttende smøremiddel i tarmen, så afføringen, der bevæger sig gennem tarmen, ikke sætter sig fast. Samtidig beskytter det mod de millioner af bakterier, der naturligt lever i vores tarme - som hjertens gerne må være der, men ikke skal ind over epitelet.”

Der findes allerede flere GLP-2-lægemidler på markedet, men de bruges typisk kun til patienter med korttarmsyndrom, siger Jensen. Det skyldes blandt andet, at lægemidlerne gives som injektioner og derfor påvirker hele kroppen. Samtidig er der bekymring for, om den øgede celledeling, som er gavnlig i tarmen, også kan øge risikoen for kræft andre steder i kroppen.

Men McB kan muligvis hjælpe med at placere disse GLP-2-signaler præcis dér, hvor de skal virke - på tarmslimhinden frem for ude i blodbanen.

“Vi ønsker ikke, at dette kommer ud i blodbanen. Vi ønsker at arbejde på tarmbarrieren, at virke lokalt i tarmen,” siger han.

Beroligelse af immunresponsen uden at lukke den ned

Forskerholdet afdækkede også en anden, parallel mekanisme på tværs af modellerne, som sandsynligvis involverer immunsystemet.

T-celler fungerer som immunsystemets håndhævere ved at identificere og angribe invaderende patogener - en vigtig del af kroppens normale inflammatoriske respons. Men nogle gange går den mekanisme, der skal slukke for reaktionen igen, i stykker. Resultatet er, at betændelsen fortsætter, og T-cellerne begynder at angribe kroppens egne væv.

Selv ved kroniske inflammatoriske sygdomme som inflammatorisk tarmsygdom er det vigtigt at undgå behandlinger, der dæmper immunforsvaret i hele kroppen.

“Hvis man får en infektion i leveren, vil man gerne have, at disse celler er i stand til at bekæmpe det pågældende patogen,” forklarer Jensen.

“Hvis man slet ikke har nogen betændelse, dør man inden for tre til fire dage, fordi det er umuligt at overleve uden en effektiv immunrespons.”

I alle modellerne havde mus, der blev fodret med McB, højere niveauer af regulatoriske T-celler, som hjælper med at slukke for betændelsen, når truslen er overstået - både i tyndtarmen og tyktarmen.

“Vi kalder det en tolerogen immunprofil, og det er meget vigtigt,” siger Jensen.

Uden en hyperaktiv immunrespons kom musene konsekvent hurtigere, samtidig med at der var tegn på, at vævet kunne reparere sig selv mere effektivt, fandt forskerne.

Fra mus til potentielle behandlinger

Jensen forestiller sig ikke, at det velsmagende McB-pulver en dag skal drysses direkte på maden på kræftafdelinger.

“De doser, vi brugte, kan ikke direkte overføres,” siger han.

“Man skulle ændre mindst 20 % af sin kost til dette bakterielysat, hvilket er virkelig svært at overbevise folk om at gøre.”

I stedet håber forskerne at isolere de specifikke molekyler i lysatet, der er ansvarlige for effekterne, og udvikle en pille med de samme terapeutiske virkninger.

“Om to eller tre år bør vi have en meget lovende kandidat, der er blevet valideret i dyremodeller,” siger han.

“Inden for fire eller fem år kunne der være en kandidat klar til afprøvning på mennesker.”

Hvis resultaterne kan overføres til mennesker, kan sådanne behandlinger blive en livline for mennesker med invaliderende sygdomme som inflammatorisk tarmsygdom.

“Selv de bedste behandlinger, vi har mod inflammatorisk tarmsygdom, hjælper kun cirka 50 % af patienterne,” forklarer Jensen.